细胞凋亡与心血管疾病

CompanyLOGO细胞凋亡与心血管疾病2概述凋亡:是细胞死亡后的形态学变化的过程,属形态学概念。细胞凋亡是受到高度调节的一种生理性死亡过程，是细胞在基因调控下采取的自杀行为。是多细胞体生物体生命活动的重要组成内容，这对保证机体正常发育和内环境稳态具有重要意义。程序性细胞死亡：是细胞内特定基因程序化表达介导的细胞死亡。3概述心血管疾病严重威胁人类健康，近年来发现细胞凋亡参与多种心血管疾病的病理过程（心律失常，动脉粥样硬化，心肌梗死，缺血再灌注损伤，心肌炎，心肌病，慢性心力衰竭等)。4一.细胞凋亡与心脏发育与衰老细胞凋亡是机体胚胎发育和器官形成过程中重要的调节机制之一。(一)细胞凋亡机制对心脏发育过程的影响1.对左右心室肌细胞数量的调节:大鼠妊娠末期及出生第1，5，11，21天左，右室及室间隔心肌细胞的凋亡及bcl-2(凋亡抑制基因)的表达。发现胚胎期心肌细胞无凋亡,出生后出现凋亡;bcl-2在胚胎期间高表达,出生后1，5天明显下降，至11天又逐渐增高，右室表达低亍左室。5一.细胞凋亡与心脏发育与衰老(一)细胞凋亡机制对心脏发育过程的影响2.细胞凋亡参与出生后血管重构:细胞凋亡对房室间隔，瓣膜及血管结构有重要意义，凋亡过度或不足均可导致先天性心脏病。6二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)(一).AS发病机制:脂质代谢异常,内皮细胞损伤及功能异常,血管平滑肌增生、迁移及表型改变是AS产生的重要因素。(二).细胞凋亡与AS：AS发生时细胞凋亡异常活跃,AS病变中平滑肌细胞与巨噬细胞发生凋亡,若血管平滑肌过度凋亡则胶原合成分泌不足,可降低AS斑块的稳定性而导致急性心血管事件发生(不稳定心胶痛、心肌硬死)。表明细胞凋亡可能参与AS斑块形成的过程。7二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)（三）AS病变时细胞凋亡与调控机制:1.c-myc基因表达失控可能是平滑肌细胞增殖和凋亡的主要因素之一,AS斑块中平滑肌细胞的c-myc基因表达增高而bcl-2基因表达下降。2.调控因子(白细胞介素-1β转化酶)表达增强可能诱导凋亡。3.内皮生长因子和血小板衍生生长因子缺乏可导甚致平滑肌细胞凋亡（这类因子对平滑肌细胞存活甚为重要）。这类因子缺乏只是AS斑块中平滑肌细胞凋亡部分原因。8二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)（三）AS病变时细胞凋亡与调控机制:4.平滑肌细胞凋亡与野生型或突变性P53基因有关。平滑肌细胞在过度表达c-myc的环境中发生P53依赖性凋亡。9二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)（三）AS病变时细胞凋亡与调控机制:5.死亡受体依赖途径---Fas:AS病变中细胞尤其是平滑肌细胞,广泛表达Fas抗原,20%Fas阳性细胞有凋亡形态学表现。γ干扰素(IFN-γ)、白介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子α(TNF-α)均可单独诱导凋亡。用这些因子处理平滑肌，则Fas阳性细胞增至90%，单个细胞Fas密度增高。原理：这类因子诱导凋亡既可以一氧化氮(NO)一类方式,亦可以不同方式。它们参与AS凋亡的现象是局部炎性细胞与AS发生有关,如浸润的活化T细胞可分泌IFN-γ,巨噬的胞分必IL-1和TNF-α。10二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)（三）AS病变时细胞凋亡与调控机制:6.血管细胞凋亡的氧化机制:①血管内皮细胞培养时能被氧化型低密度脂蛋白诱导而发生凋亡,NO或钙通道阻滞剂使细胞对低密度脂蛋白的敏感性降低。氧化型低密度脂蛋白在体外可诱导巨噬细胞发生凋亡，可能是AS病变中早期泡沫细胞死亡引起的。②超氧化物所致损伤可能使平滑肌细胞产生凋亡。11二.细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS)(四)细胞凋亡在AS中的作用:在没有侵占血管腔的前提下,AS的病变能稳定地加重(由于血管产生重构)。血管重构---指血管壁的结构组织和细胞构成发生重分布的过程。取决于血管壁各处细胞增殖与细胞死亡之间相互作用协调。血管口径的变化与细胞凋亡有关—血管口径大,细胞凋亡的发生率高,血管口径小,细胞凋亡的发生率低，而受细胞增殖的影响较小。12三.细胞凋亡与高血压病(一).概述在高血压病发展过程中,心脏、肾脏及动脉是主要受损器官，这些靶器官的损伤程度决定高血压病的预后。高血压病引起动脉病变主要表现为：①脑组织病变为脑出血、脑梗死。②肾脏病变为肾脏出血、肾小球硬化，最后导致肾脏萎缩、肾功能衰竭。③心脏病变为左心室肥厚，随后心肌出现退行性病变，心肌细胞萎缩、间质纤化、心功能衰竭。④大动脉病变为平滑肌细胞增殖和动脉粥样硬化。13三.细胞凋亡与高血压病(二).细胞凋亡在高血压病中的作用1.高血压病时微血管稀少,小血管平滑肌细胞发生重构,血管细胞凋亡,表明细胞凋亡在调节血管壁结构和功能中也有重要作用。2.高血压病心、脑和肾等靶器官凋亡可能是由于结构重构(包括微血管稀少)引起缺血所致。3.正常组织中,细胞生长和凋亡之间保持平衡,在高血压病发生时该平衡失调,造成高血压病血管增厚。14三.细胞凋亡与高血压病(三).生理情况下机体通过增殖和凋亡维持细胞数量的稳定。生长过度表现为增生，凋亡过度表现为萎缩，成年细胞的增殖和凋亡率都较低。如果有异常活跃的增殖，通常都伴有凋亡加速，二者维持相对的平衡。15四.细胞凋亡与心律失常(一).概述根据电生理机制心律失常分为：①冲动发生异常---正常起搏点自律性异常及出现异位起搏点。②冲动传导异常---传导减慢与阻滞、单向阻滞与折返。③两者联合存在。16四.细胞凋亡与心律失常(二).细胞凋亡在心律失常中的作用1.窦房结、房室结以及传导组织在胎胚发育及出生后早期的发育过程中均有细胞凋亡发生,这些细胞凋亡过度、不足或延迟均可导致心律失常。2.房室结周边联络环的不完全凋亡与折返旁路的形成有关。3.希氏束与浦肯野细胞的过度凋亡导致室传导阻滞。4.心律失常的传导异常是由细胞凋亡所致.在衰老过程中心脏传导阻滞也与细胞凋亡有关。17五.细胞凋亡与心肌病和心肌炎(一).细胞凋亡在心肌病中的作用心肌细胞凋亡可能参与心肌病,表现为心肌细胞减少,结缔组织增生。心肌细胞与有丝分裂增多,增生细胞核抗原和Fas抗原表达增加.(二).细胞凋亡在心肌炎中的作用病毒性心肌炎时心肌细胞既有坏死,亦可发生凋亡。病毒感染可激发细胞因子和Fas表达,诱导型一氧化氮合酶合成增加,而导致凋亡.18五.细胞凋亡与心肌病和心肌炎(三).调节心肌细胞凋亡重要因素细胞内Ca2+浓度:1.Ca2+与心脏兴奋-收缩偶联及心肌收缩有关,细胞内Ca2+浓度异常改变,可能导致肥大心肌细胞收缩力异常。2.许多调节细胞内Ca2+浓度因素都与凋亡有关。增加细胞内Ca2+调节蛋白(cAMP)，Ca2+和钙离子载体23187水平可触发凋亡。而用钙通道阻滞剂维拉帕米和尼群地平,不仅能抑制c-fos和TRPM-2转录,也抑制凋亡.3.在组织发育中细胞内Ca2+能防止因去除生长因子而诱发凋亡.19六.细胞凋亡与慢性心力衰竭(一).细胞凋亡在慢性心力衰竭中的作用心力衰竭是多种心血管疾病的共同转归。细胞凋亡参与压力起负荷导致的心室重构过程。在慢性心衰的病理过程中存在心肌细胞凋亡，其对心衰发展可能有重要意义。20六.细胞凋亡与慢性心力衰竭(二).心衰中心肌细胞凋亡的发生机制心血管病发展过程中,长期压力刺激和化学刺激导致心肌肥厚,即心肌细胞体积增大,这在心衰早期是一种代偿机制。当超过一定限度时转为失代偿。1.心肌肥厚的产生与一些原癌基因的表达有关,机械刺激可促进c-myc、c-fos等基因的表达和蛋白质的合成,这些基因表达产物具有多种促进心肌生长因子受体作用并参与细胞内信息传递。21六.细胞凋亡与慢性心力衰竭(二).心衰中心肌细胞凋亡的发生机制2.成熟的心肌细胞几乎无分裂能力,心肌肥厚是心肌非自然的生长反应,其可缩短心肌细胞的寿命,在心肌肥厚的过程中表达的基因c-myc、c-fos及血管紧张素Ⅱ等生长因子使胚胎期和新生的心肌细胞出现增殖,而对成年、老年和慢性超负荷的心肌可能引起细胞凋亡。22六.细胞凋亡与慢性心力衰竭(二).心衰中心肌细胞凋亡的发生机制3.在心衰时肿瘤坏死因子(TNF)表达增高,在慢性心衰患者血浆中测得sFas(可溶性Fas)、TNF、IL-6随心衰严重程度而增高。23七.细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤(一).细胞凋亡在急性梗死中的作用1.以往认为心肌梗死(AMI)时主要表现为心肌由于缺血缺氧,能量代谢衰竭而引起急性细胞死亡(坏死)，现在认为AMI时心肌细胞既有坏死也有凋亡。2.轻度缺血可引起凋亡,随着缺血的加重,特别是炎性反应参与时以凋亡为主过渡到以坏死为主,坏死细胞内容物释放触发炎性反应又使坏死区域进一步扩大。24七.细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤(二).细胞凋亡在再灌注损伤中的作用1.心肌细胞凋亡是缺血再灌注损伤特征之一，可能与自由基诱发有关。与缺血-再灌注持续时间的长短有关，与再灌注心肌迟发性死亡相关。25七.细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤(三).心肌缺血、缺血-再灌注及心肌梗死的心肌细胞的凋亡的分子调节机制P35基因为心肌细胞凋亡激活因子,并指导凋亡促进基因bax的转录,更重要的是,由P53激活的心肌细胞凋亡可以被抗凋亡基因bec-2所阻断,bec-2甚至削弱了P53介导的bax启动基因的转录,支持了bcl-2是一个强有力的抗凋亡分子。26七.细胞凋亡与急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤(四).缺血-再灌注损伤机制1.再灌注导致细胞内钙离子超载2.氧自由基大量产生3.微血管损伤和白细胞作用4.缺血-再灌注损伤存在凋亡机制,且与钙超载、氧自由基生成有关。至于其因果关系不清27八.细胞凋亡与心血管药物(一).血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物1.AngⅡ的作用:对血液动力学的影响和细胞增生效应。2.AngⅡ有两种亚型受体：①AT1-R(成年组织中存在).②AT2-R(胚胎组织中存在).3.心脏中存在内源性肾素-血管紧张素系统.在病理状态下如AMI、心衰心肌组织中AngⅡ及其受表达增加。28八.细胞凋亡与心血管药物(一).血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物4.AngⅡ对细胞凋亡有调节作用,可抑制NO诱导的血管平滑肌细凋亡,其作用可被AT1-R阻断剂洛沙坦阻断。5.AngⅡ可抑制撤除血清诱导的血管平滑肌细胞凋亡,成年动物心肌细胞过度表达P53后心肌细胞凋亡增加,同时血管紧张素原、AT1-R表达增加，给于AngⅡ受体阻断剂洛沙坦或AngⅡ抗血清后心肌细胞凋亡水平明显下降。AT1-R和AT2-R具有相反作用。29八.细胞凋亡与心血管药物(一).血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物5.ACEI在高血压病、心力衰竭、心肌梗死治疗中发挥重要作用.ACEI药物依那普利可治血管再狭窄,还可以通过抑制细胞复制、诱导凋亡而抑制高血压病引起的心肌肥厚，调节血管重构。30八.细胞凋亡与心血管药物(二).钙拮抗剂Ca2+重要生理功能,1.与肌肉收缩、兴奋传导、血管张力维持有关，还可作为第二信使参细胞信息传递。2.多种疾病与Ca2+代谢异常有关,如钙超载参与心肌缺血再灌注损伤。3.Ca2+在细胞凋亡过程中发挥重要作用，内源性核酸内切酶的激活依于Ca2+、Mg2+的存在,Ca2+也参与凋亡信号传递过程。31八.细胞凋亡与心血管药物(二).钙拮抗剂钙拮抗剂对某些中枢神经系中细胞的死亡具有抑制作用。虽然目前没有直接证据,但推测其对心血管疾病中细胞凋亡也产生调节作用。32八.细胞凋亡与心血管药物(三)其它药物1.卡维地洛：多功能神经递质拮抗剂，是有效的肾上腺素能受体阻断剂和抗氧化剂,其可缩小AMT的梗死面积,减慢心率并降低慢性心衰的死亡率。可以减少缺血区心肌细胞凋亡，而传统受体阻断剂普萘洛尔对凋亡的抑制作用大大弱于卡维地洛。2.某些生长因子有抑制凋亡作用,如胰岛样生长因子可抑制除血清诱导的血管平滑肌细胞凋亡。碱性成纤维细胞生长因子可抑制撤除神经生长因子诱导的细胞凋亡。33九.总结(三)其它药物近年凋亡的基础研究取得很