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中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理局药品审评中心2012年11月目录一、概述………………………………………………………………1二、临床试验研究要点………………………………………………2（一）临床试验目的和定位……………………………………3（二）诊断标准…………………………………………………3（三）受试者选择………………………………………………4（四）退出或中止标准…………………………………………5（五）疗程与观察时点设计……………………………………6（六）有效性评价………………………………………………6（七）安全性评价………………………………………………7（八）合并用药…………………………………………………7（九）试验的质量控制…………………………………………7（十）统计方法…………………………………………………8（十一）随访……………………………………………………8三、参考文献四、附录（一）流行性感冒诊断标准[《流行性感冒诊断标准（WS285-2008）》]（二）中医证候诊断标准（三）临床症状分级及疗效评价标准五、著者1中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则一、概述流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，传染性强，发病率高，容易引起暴发流行或大流行。典型的临床特点是起病急，高热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型较稳定，多引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”、“瘟疫”、“时疫”等近似，病因以风热疫毒为主，常挟有当令六淫风寒或湿邪“合邪”为患；病机为风热或风寒袭表，肺失宣降。临床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。本指导原则用于指导中药新药治疗流感的临床试验研究设计、实施和总结中需要考虑的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份流行的流感病毒可能不同，相同分类的病毒也可能出现变异，导致临床表现、证候类型、治则治法等各有不同，因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，2遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。需要特别说明的是，本指导原则，只包括自然情况下发生的流感的临床试验研究，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地级以上市疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方法和标准进行研究的，如果申请人能够有充分的科学证据说明临床研究具备科学性、合理性，也同样获得认可。同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，临床试验的要求也会随之更新,因此，本指导原则也会随着医学科学的进步，在更加科学、合理和方法公认的基础上，及时更新修订。本指导原则中未讨论临床试验设计或统计分析中的一般原则问题，这些内容的相关要求参见相关法规性文件和《中药新药临床研究一般原则》。二、临床试验研究要点新药临床试验的主要目的是通过临床试验研究，探索或确认新药对目标适应症人群的安全性和有效性。在中药新药治疗流感的临床试验研究中，应关注药物临床试验目的与定位、疾病诊断标准、纳入人群、试验设计与研究方法、给药方案、疗程及疗效观察时点、疗效观察指标、安全性研究与评价以及统计学要求等问题。3（一）临床试验目的和定位中药新药治疗流感临床试验应是目标明确、设计科学、质量可控和实施规范的一系列研究过程。开展临床试验的首要问题是根据非临床研究结果，拟定研究的目的，明确中医证候，确定新药的临床定位。流行性感冒临床治疗的目标是减轻症状、防治并发症、降低死亡率。中药新药治疗流感的临床定位一般可从以下方面考虑：1、改善临床症状用于治疗流感轻症无并发症者，观察试验药物对流感病程的控制（如缩短病程）及相关症状缓解的程度。对流感病程的控制（如缩短病程），主要是缩短流感症状/体征持续时间,即发热和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲劳、头痛、发冷（恶寒）和(或)出汗等症状得到缓解所需的时间。对流感相关症状/体征缓解的程度，主要是发热、头痛、肌肉酸痛、疲劳等症状的改善程度。2、抑制流感病毒主要是针对抑制流感病毒的试验，评估该试验药物对抗流感病毒的干预强度。3、退热用于治疗流感所致的高热等特殊表现的试验，在确保受试者安全的前提下，合理评估对高热等特殊表现的干预程度。（二）诊断标准1、流行性感冒诊断标准根据《流行性感冒诊断标准（WS285-2008）》进行诊断。流行性感冒诊断标准参见附录一。流行性感冒的确诊，主要是根据流行病学史、临床表现，以及实验室病原学检查。关于流感病原学诊断的主要技术要求有：流感的病原学检测方法包括病毒分离、病毒核酸、抗原和抗体检测。病毒分离为病原学检测的“金标准”；病毒的抗原和核酸检测可以用于早期诊断；抗体检测可以作为辅助诊断。4标本的采集种类、采集方式，标本的保存、运送，标本的检测时机和检测方法等均应符合公认的标准或管理部门提出的相应要求。血清学检测方法应使用标准化的方法，并提供进行检测的支持信息。应使用公认的能够提供确切病毒学证据的检测方法，建议采用流感病毒分离或病毒核酸检测。受试者入选时可采用快速病毒抗原检测方法进行筛查，但不能作为病毒学阳性的确切证据，仍需集中进行核酸检测或病毒分离确认。快速检测试剂应符合业内标准。所有标本检测应在同一实验室进行。须异地检测的，应在指定的实验室复核。进行检测和复核的实验室应具有业内认可的资质。2、中医证候诊断标准中药复方制剂，应符合“方证相应”的基本原则，选择公认的证候诊断标准。流行性感冒较为常见的中医证候，主要为风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等，但是，又常因流感病毒（毒株）不同类型、流行季节与地域等因素的不同，临床证候的类型存在一定的差异。研究者可根据当时流行的流感类型、临床表现、试验药物的功能主治、目标适应症的特点，以卫生管理部门发布的临床指南或专家共识等证候标准为参考。中医证候诊断标准详见附录二。（三）受试者的选择因流感流行具有季节性与地域性特点，因此受试者的选择要考虑不同的地域，注意具有代表性。1、纳入标准为流行性感冒的确诊病例，以及选择与处方相应的中医证候的诊断标准。对于年龄的选择，研究者可以根据研究需要决定入组受试者的年龄范围。如果要研究退热等特殊作用的，应根据受试者的具体情况，确定适宜受试者体温特点或病情条件作为研究对象。由于流行性感冒为自限性疾病，应规定纳入病例的病程。52、排除标准排除标准需根据药物的特点、目标适应症的情况，以及伦理学等因素合理制定。需排除有并发症以及有其他系统性疾病的受试者。对于妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或有药物过敏（史）者，以及一年内接种过流感疫苗者，也不宜参加研究。3、对照药选择因为流行性感冒疾病本身是自限性疾病，因此，对于流感轻症无并发症的受试者，在符合医学伦理的基础上，建议临床试验采用安慰剂对照。如选用阳性药物对照的，阳性药物必需具有充分的有效性证据、在功能主治方面与试验药物具有可比性。（四）退出或中止标准受试者的退出：根据流感的临床特点，制定严格的中止标准和紧急情况处理措施。试验中出现受试者病情加重或者并发症的，该受试者一般应退出试验，并采取必要的治疗措施。试验开始前，申办者应拟定病情恶化时，是否决定受试者退出的具体标准，并会同研究者讨论核准。另外，根据知情同意书的规定,受试者有权中途退出试验,或受试者虽未明确提出退出试验,但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”(或称“脱落”)，应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。无论何种原因,对研究者或受试者决定退出试验的病例,应保留其原始病历及病例记录表,并以其最后一次的检测结果转结为最终结果,对其疗效和不良反应进行全数据集分析。试验中止：临床试验中发生严重安全性问题，研究者认为受试者安全性可能受到损害危险；试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值；在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；临床方案设计较好，但在实施中发生了重要偏差，难以评6价药物效应等；以上情况应及时中止临床试验。（五）疗程与观测时点设计根据临床试验目的、药物处方特点和主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程和观测时点。对于定位于改善临床症状的试验，一般入组受试者体温在38℃以上，病程48小时以内。以相关症状缓解程度为主要目的，疗程3～5天。疗程5天，其临床设计时应考虑能够进行合理的评价。以流感病程控制（如缩短病程）为主要目的，服药疗程可适当延长。对于定位于病原学观察的试验，应根据当年流感的病原学与发病特点确定为疗程，一般为3～6天，随访3天，建议每天随访。对于定位于退热等特殊作用的试验，入组受试者体温应在39℃以上，病程24小时以内，疗程为1～3天。重点观察开始退热时间（以小时为单位计），以及体温开始降至正常而且没有发生反弹，即恢复正常的时间（以小时为单位计）。合理制定体温监测时点。受试者症状/体征、缓解程度等应有受试者日记卡记录。（六）有效性评价根据临床试验目的和定位，确定主要疗效指标和次要疗效指标。对于定位于改善临床症状的试验，对流感病程的控制（如缩短病程）的，主要疗效指标是流感痊愈时间,即发热和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲劳、头痛、恶寒和(或)出汗等症状得到缓解所需的时间。对相关症状缓解的程度，主要疗效指标是发热、头痛、肌肉酸痛、疲劳，以这些症状的改善程度来评价。对于定位于病原学观察的试验，以病毒的关联性指标作为主要疗效评价指标。对于定位于高热等特殊表现的临床试验，对于高热应以退热缓解7来评价。或为其它特殊表现的，应减低发生并发症，住院发生率等指标做评价。中医证候的评价应单列。（七）安全性评价对于安全性的评价，首先应关注一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。其次，除上述指标外，应根据试验目的和试验药物可能存在潜在的安全性问题，设计相应的安全性指标，并制定合理的访视时点。试验过程中若出现不良反应、实验室指标的异常，应及时观察受试者病情变化，并及时复查、追踪，进行综合分析。重视不良事件的报告。同时，注意试验药物的禁忌、注意事项以及饮食方面等研究。（八）合并用药需要注意到是，在实施临床研究时，应依据研究目的的不同，有针对性选择需要的对症治疗和用药。如研究不是针对高热或咳嗽时，应对流感本身出现的高热或咳嗽症状作对症处理，因为过高的体温，有诱发其他疾病的可能，而剧烈的咳嗽会影响受试者的生活质量，不使用对症治疗药物将使受试者很难接受治疗方案。从伦理学角度，可以使用统一的解热镇痛药或止咳药，但必须注意对症治疗药物选择时，其临床定位和作用特点之间的相关性。如研究是针对高热或咳嗽时，使用了影响有效性评价的治疗药物，建议按无效病例统计有效性，疗效应为“无效”。受试者既往服用了控制慢性病的药物，如抗高血压、抗糖尿病药物的，在试验中要如实记录服药情况，在研究中应尽量减少或者避免合并用药造成对试验药物研究安全性和有效性评价的影响。（九）试验的质量控制8为了保证