病毒性脑炎

病毒性脑炎诊断及治疗内容：•病毒性脑炎概述及发病机制•病毒性脑炎的常见分类单纯疱疹性病毒性脑炎带状-疱疹性病毒性脑炎肠道病毒性脑炎巨细胞病毒性脑炎•病毒性脑炎与其他脑炎的鉴别•病毒性脑炎的治疗概述•病毒性脑炎是由病毒引起的中枢神经系统感染性疾病。病情轻重不等，轻者可自行缓解，危重者呈急进性过程，可导致死亡及后遗症。引起病毒性脑炎的病毒分为DNA病毒及RNA病毒，前者包括单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒等，后者包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒等。一、单纯疱疹病毒性脑炎•定义：单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）：是由单纯疱疹病毒（HSV）感染引起的急性CNS感染性疾病，又称急性坏死性脑炎，是CNS最常见的病毒感染性疾病。本病一年四季均可发病，无性别及年龄差异，HSV常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血坏死和（或）变态反应性脑损害。•发病机制：HSV是一种嗜神经DNA病毒，有两种血清型，即HSV-1及HSV-2，患者及健康的带病毒者是主要传染源，主要通过密切接触与性接触传播，也可通过飞沫传播。HSV原发感染后不能彻底清除，可以潜伏状态长期存于体内；神经节中的神经细胞是病毒潜伏的主要场所。HSV-1主要潜伏于三叉神经节，HSV-2潜伏于骶神经节。90%HSE由HSV-1引起；10%由HSV-2引起，主要发生于新生儿。•病理：为急性坏死性非对称性脑膜炎，以脑组织水肿、软化及坏死，双侧大脑半球呈不对称性弥漫性受累，以颞叶内侧、边缘系统和额叶眶面最为明显；以神经细胞和胶质细胞细胞核内可见嗜酸性包涵体为特征性病变，内可见疱疹病毒颗粒及抗原。•临床表现：无季节及年龄差异，潜伏期、前驱症状及上感一般症状及神经系统受累症状；多急性起病，进展迅速，约1/4患者有口唇疱疹史。病程数日至2个月。（1）潜伏期：2-21天，平均6天（2）前驱症状：发热(38.4℃-40℃)、全身不适、头痛、肌痛、嗜睡、腹痛和腹泻等。（3）神经系统症状：头痛、呕吐、意识障碍、精神行为异常、记忆力减退、肢体活动障碍、脑膜刺激征等，约1/3出现癫痫发作，重者可出现颅内压增高（头痛、呕吐、视乳头水肿），发生脑疝死亡。•巴宾斯基（Babinski）征用叩诊锤柄端或竹签等钝尖物由后向前划足底外侧缘，至小趾跖关节处转向拇趾侧。阳性表现为拇指缓缓背伸,其他四趾呈扇形展开，见于锥体束损害。•查多克（Chaddock）征用竹签在外踝下方由后向前划至趾跖关节处为止。阳性表现为Babinski征。•奥本海姆（Oppenheim）征医师用拇指及示指沿病人胫骨前缘用力由上向下滑压，阳性表现同巴彬斯基征。•戈登（Gordon）征检查时用拇指和其他四指分置于腓肠肌部位，然后以适度的力量捏压，阳性表现同Babinski征。•a.babinski征阴性b.Babinski征阳性•c.Oppenheim征阳性d.Gordon征阳性•e.Chaddock征阳性•霍夫曼（Hoffmann）征使病人腕部稍为背伸，手指微屈曲，检查者以右手食指及中指轻夹病人中指远侧指间关节，以拇指向下弹按其中指指甲，拇指屈曲内收，其它手指屈曲者为阳性反应。•辅助检查：（1）脑脊液：压力轻度增高，有核细胞增多为（50-1000）×106/L，早期以中性粒细胞为主，后期以淋巴细胞为主，蛋白质轻、中度增高，糖和氯化物一般在正常范围。脑脊液的病原学检查：HSV特异性IgM、IgG抗体,采取双份脑脊液抗体滴度在1：80以上，或病程中2次及2次以上抗体滴度呈四倍以上增加，血与脑脊液抗体比值小于40，均可诊断。（2）血常规：白细胞轻度升高。（3）EEG:弥漫性高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额区异常更明显。(4)头部CT:一侧或双侧颞叶和额叶出现局限性低密度灶，如内有点状高密度灶，提示有出血；（5）头部MRI：颞叶内侧、额叶眶面、岛叶皮质及扣带回出现局灶性水肿，MRIT2相上为高信号，在FLAIR相更明显。（6）脑活检•辅助检查：•诊断标准：1.口唇或生殖器、皮肤疱疹史；2.起病急，病情重，有发热、咳嗽等上感的前驱症状；3.明显精神行为异常、抽搐、意识障碍及早起出现的局灶性神经系统损害体征；4.CSF红、白细胞细胞数增多，早期以淋巴细胞为主，糖及氯化物正常。5.EEG以颞、额区损害为主的脑弥漫性异常；6.头CT及MRI发现颞叶局灶性出血性脑软化灶；7.特异性抗病毒药物治疗有效。辅助标准：（1）双份血清及脑脊液中HSV特异性IgM、IgG抗体变化。（2）活检脑组织内以神经细胞和胶质细胞细胞核内可见嗜酸性包涵体或原位杂交发现病毒核酸；(3)脑脊液中发现病毒DNA。诊断三、肠道病毒性脑炎•多见于夏秋季，呈流行性或散发。表现为发热、意识障碍、平衡失调、癫痫发作及肢体瘫痪等，一般恢复较快，在发病2-3周后症状及自然缓解。病程初期的胃肠道症状、脑脊液可辅助诊断。三、巨细胞病毒性脑炎•本病临床上少见，常见于免疫缺陷如艾滋病或长期应用免疫抑制剂的患者，临床上呈急性或慢性病程，表现为意识障碍、情感障碍、记忆力减退、头痛和局灶性脑损害的的症状和体征，约25%患者可见弥漫性或局灶性白质异常，脑脊液正常或单核细胞增多，蛋白增高。因给患者有艾滋病或免疫抑制病史，体液检查找到巨细胞，脑脊液中可见该病毒核酸。二、带状疱疹病毒性脑炎由水痘-带状疱疹（VZV）引起的脑炎，多合并皮肤皮疹、胸腰部带状疱疹病史，儿童一般表现为水痘，成年人为带状疱疹，俗称“蛇盘疮”；发病后疱疹病毒长期潜伏于脊神经后根以及脑和脊髓的感觉神经节内，在体外抵抗力弱时，进入中枢神经系统引起脑膜炎或脑炎。本病多见于中老年人，发生时脑部症状与发疹时间不尽相同，多数在疱疹后数天或数周，临床表现包括发热，呕吐、意识障碍、共济失调、井绳异常及局灶性圣经功能缺失症。病变程度相对较轻，预后较好。头CT无出血性坏死表现，血清及脑脊液检查出该病毒抗体和病毒核酸阳性，可诊断。细菌（-）正常正常或轻度降低↑增加，数十或数百，早期中性为主，后期淋巴为主﹢清晰或微混正常或轻度升高流行乙型脑炎病毒血清学试验或培养可阳性正常正常正常或稍增高（1.0）300，淋巴为主+-～2+清或不太清正常或较高病毒性脑炎涂片可找到抗酸杆菌，培养结核菌可阳性110降低1～525～500淋巴为主1+～3+不太清（毛玻璃样）较高，阻塞时低结核性脑炎涂片、培养可发现细菌110明显降低1～10500～1000中性为主2+～3+浑浊高化脓性脑炎110～1272.8～4.20.2～0.40～10_无色透明60～160正常其他氯化物（mmol/L）糖（mmol/L）蛋白（g/L）白细胞数（×10e6L）潘氏试验外观压力（mmH2O）疾病与其他类型脑炎脑脊液的鉴别鉴别诊断鉴别诊断化脓性脑膜炎单纯疱疹病毒性脑炎病毒性脑炎的治疗•抗病毒药物治疗•近些年来，随着抗病毒药物的研究不断深入，已经发现或正在研制能识别宿主细胞和特异病毒的药物，可作用于病毒在细胞内吸附、穿入和脱壳、病毒基因和蛋白复制、装配和释放的不同阶段。•1.阿糖腺苷(Ara-A)系广谱抗病毒药物，能抑制病毒DNA合成，易通过血脑屏障，主要用于HSV、水痘、巨细胞病毒性脑炎等，剂量每日5～15mg/kg，加入5%葡萄糖稀释(0.4mg/ml)，静脉缓慢滴入(30滴/分)，维持12h滴完，疗程10～14天。•2.阿糖胞苷(Ara-C)其作用及应用同Ara-A，主要用于HSE，剂量3～4mg/kg。•3.无环鸟苷(ACV，阿昔洛韦)广谱抗V药物，能导致病毒DNA链的中断，达到抑制病毒繁殖的目的。对HSV的作用为Ara-A的160倍，对水痘V也有一定抑制作用。是目前公认的最有希望的抗HSV药物。易通过BBB，对机体毒性亦较低。20～30mg/kg/d，加入GS或NS100mlivgtt(1h)，q8h，疗程7～10天。HSE病死率为40%～70%，在使用ACV后，病死率降为16%～28%。•4.更昔洛韦（GCV）是ACV的衍物，能对抗所有的疱疹V，对CMV有强抑制作用，GCV具有ACV所没有的5’羟基，能竞争性抑制三磷酸鸟苷掺入宿主和V的DNA中，从而抑制CMV-DNA的合成。体外及动物实验中的GCV抑制V作用较ACV强25～100倍。GCV与膦甲酸是目前治疗CMV感染的常用药，治疗有效率均＞80%。•4.更昔洛韦（GCV）在儿科，单用GCV被认为是治疗CMV感染性疾病的首选，但仍有药物毒性，需随着疾病发展不断调整用药，这可能是血药浓度不稳定或药物耐受造成的。体外实验表明，GCV与膦甲酸联合用药可协同抑制CMV的免疫应答。在儿科联合使用这两种药可获得明显的临床疗效，同时其药物毒性，特别是代谢失调和可能出现的肾衰，可能通过预防性对症治疗加以避免。•5.脱氧无环鸟苷(DCV)为ACV的前体药，在体内转化成ACV作用。治疗剂量的ACV和DCV，对正常细胞无影响。•6.抗CMV药物•国外已用于临床的有Cidofovir、Ganciclovir、Foscarnet(磷甲酸9mg/kg，静滴，亦可应用于HSE)等。•目前期待着对病毒有高度选择性、更强抗病毒活性、更高BBB通透性的新药问世，•另外就目前药物使用中增加给药剂量，延长给药时间，改进治疗方案亦在研究观察中。•病毒唑(RBV)，虽为广谱抗V药，因进入CSF甚少，主要用于呼吸道病毒感染，•金刚烷胺虽在CSF中达一定浓度，但应用范围有限，主要预防和治疗流感V，故在病脑中应用很少。•免疫调节治疗•由于目前尚无特效高选择性抗V药物，因此在抗V药物研制同时，也在努力研究免疫调节药物在抗V治疗中的应用。•1.干扰素(INF)INF是一类具有高活性、多功能的诱生蛋白，抗V谱很广，几乎对所有的V有效、它主要激活靶细胞的抗V蛋白基因，在细胞内合成抗V蛋白，该蛋白切断V-mRNA和抑制V蛋白质的“翻译”，使靶细胞处于抗V状态，但INF治疗病脑的疗效还不是很肯定。人体有三种类型的干扰素：α-INF，β-INF，γ-INF。目前有人白细胞制成的α-INF和基因工程细菌合成的γ-INF供应。•1.干扰素(INF)一般认为α-INF治疗V感染，γ-INF兼有抗V感染和免疫调节作用。用于病脑剂量多采用大剂量每日100万U/次，缓慢静滴或肌注，疗程3～5天，亦可小剂量每日4～10万U，疗程5～7天。•2.输血及血制品•血及新鲜血浆中含多种抗体，对V感染起到辅助作用，用量每次5～10ml/kg，隔日或3日1次。•IVIG比血浆中IgG含量高且纯，效果更好。具有抗V毒和抗细菌广泛的抗体谱，与抗V药物在治疗V感染中有协同作用。用量200～400mg/kg/d，疗程5天或大剂量1～2g/kg/d，1次用药即可。•IL如IL-11能诱导外周淋巴细胞释放γ-IFN，使抗V能力和自然杀伤功能增强。国内有人用于临床辅助治疗V感染，剂量为每次1万U/d，肌注，或5万U/次，静滴。•2.输血及血制品•近来国外文献动物实验中有注射IL-12治疗中枢疱疹病毒感染的报告，能促使CMV和HSV感染恢复。•血制品使用中注意的问题：（1）作为辅助治疗用于免疫水平低下和免疫抑制状态的重症病例；（2）血制品使用的副作用及安全性；（3）IVIG价格昂贵，不宜作为常规治疗，防止盲目滥用。•关于激素治疗•激素在病毒感染的使用一直留存争论：一方面，激素可抑制干扰素和抗体生成，因此认为激素易致V感染扩散对机体不利，同时激素的免疫抑制作用又不利于机体的防御功能，并可能引起继发的细菌感染，给治疗带来困难；另一方面，激素减轻脑水肿疗效确切，颅内高压时，其降压作用大大增强，其作用机制在于激素减轻炎症反应，降低毛细血管通透性，保护血脑屏障，消除脑水肿，故认为激素对病毒感染有益无害。•关于激素治疗经验证明对重症病脑如激素使用得当，能有利于消除炎症和脑水肿，从而降低脑炎死亡率和减少神经系统后遗症。一般认为，在临床上出现颅压增高、反复惊厥、呼吸衰竭等脑水肿、脑疝征兆危及生命时，使用激素并同时配合有效抗V药物使用，随后尽快停用，可能是合理的。地塞米松效果较好，剂量0.5～1mg/kg，每日3～6次。宜早期、短程、静脉途径使用。•其他治疗•