痛觉的传导

痛觉的传导conductingofpain麻醉与镇痛的神经生物学（第5讲）张励才徐州医学院麻醉学院一、参与经典痛觉传导的基本结构二、参与经典痛觉传导基本结构的生物学特性1.细胞破碎-致痛物质溢出BK，PGs,5-HT,HA，Ach，ATP，H+，K+等2.感受器受损-致痛物质释放CGRP，SP，EAA，NO，GAL，CCK，SS、阿片肽【一】组织损伤-痛觉传导的始动因素各种原因【物、化、细菌、病毒等】造成组织损伤或潜在损伤受损局部组织与痛相关物质释放3.交感神经末梢释放物NPY，NA，花生四烯酸（ARA）4.神经营养因子（NGF等）5.免疫、炎性反应因子-白细胞介素【IL】、激肽类等6.其他可致痛物质（二）感受器-传入纤维-背根节神经元的生物学特性组织损伤或潜在损伤各种致痛物质释放激活感受器及其连属的结构-传入纤维周围突-背根节神经元-传入纤维的中枢突---（1）概念与本质：概念：VonFrey(1898,G)首次提出Sherrington（1950，E）分伤害/非伤害本质：特化的神经末梢1.感受器acceptor（2）分类（3）特点Characteristic1）激活感受器需要物质基础2）激活感受器需要一定的时间与强度极快（0.3次/秒）的冲动-不痛=0.4次/秒：达痛阈1.5次/秒：可持续2.背根节神经元（1）位置position31dorsalrootganglia（ＤＲＧ）（2）形态与大小双极或假单极Rat:小:6-20um（慢痛）中:20-35um（快痛）大:35um（非痛）（３）介导痛信号传递的主要化学信使1）递质（调质、神经活性物质）2）受体：G蛋白偶联的受体（作用时间秒到分钟级）：BK2，H1，a2,PGE2,NK1,GABA,5-HT1-2,SOM,阿片肽受体，腺苷，肾上腺素，NPY等络氨酸-激酶受体（作用时间数小时到数日）-TrkA3）离子通道配体门控离子通道（作用时间毫秒级）：Glutamate(KA),GABAa,5-HT3,ATP,H+,辣椒素等电压门控离子通道3.传入纤维（1）分类与性质Aδ（2）在脊髓背角的终止部位Aδ纤维----传导快痛---I,V,XC纤维--------传导慢痛---II（III，IV，-）（3）介导疼痛相关物质（同感受器与背根节神经元）1.辣椒素受体（TRPV）-介导热信号1.43°,2.52°。（3.31-37°4.27-34°，非伤害)2.TRPM8-介导冷信号＜25°3.H+和酸敏离子通道（ASIC）4.BK5.PGs6.ATP7.NO8.NA9.5-HT10.组织胺（HA）11.细胞因子（白介素IL1-10，TNF，NGF）（三）脊髓背角-伤害性信息进入中枢的第一站1.脊髓背角的组织结构六个板层IIIIIIIVVVI2.与痛相关的基本板层快痛---Aδ纤维--I,V,X慢痛---C纤维--II其他伤害-Ab—III，IV，V,VI.3.背角神经元的分类（1）按投射投射神经元联络（中间）神经元(抑制/兴奋）（2）活动性活动寂静（3）按对伤害性刺激的反应1）特异性伤害感受神经元(空间与感觉性质）•主要在I层，少量在V层。选择性接受C，Aδ传入冲动•判定标准(4)：对伤害刺激有反应刺激更痛投射到脊髓上伤害性中枢减弱活动疼痛缓解（2）非特异性伤害感受神经元（强度）•广泛分布在IV-VI层，多在V层，I，VII，X亦有分布，可被多种刺激激活。在windup现象起重要作用3.脊髓背角胶质细胞在痛传导中的作用•辣椒素受体TRPV•ATP•MAP-ERK•炎性因子•强电刺激-阻止LTP-中枢敏化•吗啡耐受•。。。（四）痛觉传导在背侧丘脑的区域定位•全身的感觉都终止于背侧丘脑的腹后核•躯干四肢-脊髓丘系-腹后外侧核•头面部-三叉丘系-腹后内侧核贺家全，孙文琢1996《动物学杂志》猫丘脑腹后外侧核的超微结构【1】核内神经元可分为大小两种类型：大，１５—４０μｍ小，小于１５μｍ，其胞质内容无明显差别【2】突起：树突较多见，直径从１—１０μｍ不等轴突可分为三种类型：含圆形小泡的小终末、大终末及扁平小泡的终末【3】突触类型主要为轴-树突触此外还可见到轴体、轴轴、轴轴树、树树突触以及以树突为中心的突触复合体。非突触在树突之间、树突与胞体之间还存在有非突触的丝状连接1.腹后外侧核的细胞及其超微结构2.腹后内侧核的超微结构【1】在电镜下对猫丘脑腹后内侧核内的超微结构及突触联系进行了观察.该核内的轴突终末主要有3种类型:(1)含有圆形小泡的小轴突终末;(2)含有圆形小泡的大轴突终末;(3)含有扁平小泡的轴突终末.该核内的树突（1）主要为不含突触小泡的Ⅰ型树突;（2）也可见到少量含有突触小泡的Ⅱ型树突.核内以轴树突触居多,同时还存在少量轴体,树-树突触和轴-轴-树及轴-树-树连续性突触以及大量以树突为中心的汇聚型突触复合体。隋鸿锦：1995隋鸿锦：解剖科学进展2000年第3期第6卷采用顺行溃变法对猫丘脑腹后内侧核内发自三叉神经尾侧脊束核的三叉丘系纤维终末的超微结构及其突触联系进行了研究。在电灼损毁三叉神经尾侧脊束核四天后，在电镜下发现丘脑腹后内侧核内的三叉丘系终未存在三种渍变形式，即：电子致密型溃变电子透明型溃变神经微丝型溃变【以电子致密型溃变终末最为常见】2.腹后内侧核的超微结构【2】（五）皮层感觉区是痛觉形成的最终部位三、躯体痛觉传递的主要路径（一）躯干和四肢的痛觉传导-脊髓丘系2。头面部的痛觉传导-三叉丘系(1)颈丘脑束脊神经节(1)中枢突背角(2)脊颈束外侧颈核(C1-2)(3)内侧丘系丘脑腹后外侧核大脑皮质感觉区.双侧切除脊颈束,动物痛觉可消失.猫的脊颈束特发达.3。其它躯体痛中枢径路（2）脊髓中脑束：可能与内源性下行镇痛系统有关.（3）脊髓网状束：可能与情绪变化,呼吸/心血管和内分泌活动有关.四、内脏痛的传导路径仍在若明若暗的认识之中(一)内脏外周传入神经1.经T1～L3交感神经传至T1～L3脊神经节内2.经副交感神经传至IX、X感觉节或S2～4脊神经节3.经相应的脊神经（心、胆：膈神经；胸腹膜壁层：肋间神经；外生殖器：阴部神经（二）初步了解的脏器传入脊髓节段80年代前还一直含混不清,一般教科书倾向于心的感觉神经胞体位于T1~5Peele(1977’)C8~T7Lindgren切除T1~5后根,只能中度缓解心绞痛Swetlow在T1~9后根注射乙醇,消除了心绞痛陶之理C8~T111.心2.胃记载较少,虽认为经交感传入位于脊神经节内,但未见节段性分布的确切叙述，80年代:山田-------T2~L2Hino-------T3~L3(高峰T8~T10)陶之理----T1~L5(猫,兔)迷走神经…..(伤害性信息)3.肝Clara(1981,HRP法):大鼠/左右迷走神经结状神经节T7~10陶之理(1991,HRP法)T3~L1(高峰T5)肝病痛----Why?右肩,下背4.胆囊一般教科书认为:肝胆传入相同T7~10Frank认为胆囊缺乏神经支配,神经更与血管密切陶之理:豚鼠HRP/T1~11(高峰:T6)5.膀胱经典教科书T1~L2李继硕(T9-12,L1~7,S1~5,Co1)陶之理(T12,L1~7,S1~5,Co1)五、原癌基因表达在痛觉传导通路中的应用1.原癌基因的概念人类细胞中固有的一类基因参与细胞生长分化的调节，未被激活、不具有致癌作用，控制细胞生长的正常生物学功能当由于病毒感染或理化因素作用被激活成为癌基因,则可能致癌c-fos，c-jun是存在于神经细胞内的即刻早期原癌基因（cellularimmediatelyearlygene）与刺激同时产生，表达产物Fos和Jun是核内磷酸蛋白。可用特殊方法显示出来，并被识别2.原癌基因的特点（1）Hunt等（1987，E）证明：伤害性刺激引起大鼠Fos细胞主要集中在背角的Aδ和C纤维传入终止的I、II和V层而非伤害性传入终末的II、IV层很少有标记细胞（2）这一重要发现后被许多实验室证实：多种伤害性刺激均可诱导c-fos或c-jun在背角、脑干、丘脑乃至整个中枢神经系统的表达且表达的数量往往和刺激强度呈正相关，并与电生理学研究伤害性感受神经元分布情况完全一致3.c-fos原癌基因与痛觉4.原癌基因在痛觉传导通路中表达的意义Fos表达可作为中枢神经系统伤害性反应神经元活动的一个标志物采用Fos免疫细胞化学可作为一种神经功能活动的形态定位。在方法学上增加了跨突触多级神经元通路研究的新手段研究痛觉的分子机制甚至不同程度的定量分析也提供了新途径。这是目前形态与功能藕联的最有价值的方法。5.实例：痛刺激条件下，中缝背核神经元NO-Fos表达（1）痛刺激条件下，中缝背核神经元NO-Fos表达（2）