11体液免疫

体液免疫应答张永慈免疫教研室022-23542520教学大纲B淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答一、目的要求•（一）掌握B细胞对TD抗原的识别；B淋巴细胞活化的信号要求；体液免疫应答的一般规律。•（二）熟悉B细胞的激活、增殖和分化；B细胞对TI抗原的免疫应答。•（三）了解B细胞在生发中心的分化成熟。二、教学内容•（一）B细胞对TD抗原的免疫应答•（二）B细胞对TI抗原的免疫应答•（三）体液免疫应答的一般规律体液免疫应答•外来抗原进入机体后，诱导抗原特异性抗体产生的过程称为体液免疫应答。•主要识别TD抗原，其次为TI抗原•参与细胞：B细胞，Th2细胞,APCB细胞的活化—“双信号模式”•第一信号：抗原表位－mIgIgα/Igβ向细胞内转导信号CD19/CD21/CD81辅助转导信号•第二信号：由活化的Th2细胞提供CD40LCD40+CD40L其它粘附分子细胞因子•AnefficienthumoralresponsedoesnotoccurintheabsenceofT-cellbecausetheyprovidethehelpneededtopromoteB-cellproliferationanddifferentiationintoplasmacells.•B-cellgrowthfactorsfromT-cells:interferon-g,IL-2,IL-4.第一节B细胞对TD抗原的免疫应答B细胞对TD抗原的识别•BCR复合物是由mIg和Igα/Igβ以非共价键结合而成。•BCR直接识别抗原分子表位，无须APC细胞进行加工处理。•无MHC限制性一、第一信号B细胞对TD抗原的识别1、B细胞经由BCR识别抗原BCR在B细胞激活中的作用（1）识别特异性抗原，产生第一活化信号（2）内化与其结合的抗原，并进行加工处理，抗原降解后产生的抗原肽与MHCⅡ结合，提呈给T细胞B细胞对TD抗原的识别2、第一活化信号由Igα/Igβ传导入细胞内Igα/Igβ胞浆区有ITAM•BCR被多价抗原交联•Igα/Igβ的ITAM被Src家族酪氨酸蛋白激酶磷酸化•Syk与磷酸化的Igβ链结合并活化，进而活化信号传导的级联反应免疫突触•在B细胞活化早期，形成免疫突触，聚集和放大BCR信号•细胞表面含有“脂筏”微膜结构域，富含神经鞘糖脂和胆固醇，含有Lyn•B在静息状态下，脂筏中只有极少量BCR复合物，BCR复合物一旦交联，即进入脂筏，被Lyn磷酸化•BCR复合物进入脂筏是暂时的，B细胞活化后15－30分钟，BCR复合物即离开脂筏•BCR复合物交联导致其它参与BCR信号转导的蛋白质分子被募集到脂筏，包括Syk、PLC-γ、PI3-激酶和接头蛋白BLNK等•信号转导后结合抗原的BCR被内化3、B细胞活化辅助受体的作用在炎症和补体激活下，补体成分C3d把CD19/CD21/CD81复合物与BCR复合物桥联在一期，把CD19拉近BCR，由CD19分子传导的信号就加强了有BCR复合物传导的信号协同刺激模式coreceptor•提高敏感性B细胞受抗原刺激的敏感性会增加100－1000倍•延迟BCR复合物内化，延长刺激信号的作用时间Coreceptor在静息B细胞是处于脂筏外面，BCR交联后与BCR复合物一起进入脂筏4、BCR交联的信号转导途径PLC:磷脂酶C；PIP2:磷脂酰肌醇二磷酸；DAG：甘油二酯；IP3:肌醇三磷酸；PKC：蛋白激酶C;二、第二信号Th细胞对Ｂ细胞的辅助Th细胞对Ｂ细胞的辅助•直接接触：B细胞T细胞CD40CD40LCD58（LFA-3）CD2ICAM-1LFA-1•产生细胞因子：Th1:IL-2、IFN-gTh2:IL-4、5、6、10Th细胞对Ｂ细胞的辅助发生于T细胞区和生发中心。特异性辅助:Th所辅助的B细胞识别的是与Th识别的同一抗原B细胞与Th细胞的相互作用三、B细胞活化、增殖、分化•活化：双信号•增殖：主要依靠于Th细胞分泌的CK；B细胞激活因子•分化：Th细胞分泌的CK控制B细胞分化为产生不同类别抗体的浆细胞。四、B细胞在生发中心的分化成熟B细胞在生发中心的分化成熟生发中心大部分B细胞凋亡，部分Bcell在抗原刺激和T细胞辅助下，B细胞继续分化发育，并可以发生：•抗原受体的修正v(D)J二次重排•体细胞性高频突变和Ig亲和力成熟1/1000•Ig同种型转换C基因抗原诱导细胞因子调节•记忆B细胞的产生Ig类转换Ig类转换（同种型转换，isotypeswitch）是指B细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后转为合成IgG等类别的抗体。记忆B细胞库的维持可能维持机制1.抗原(反复刺激)——交叉反应、独特型网络：病原微生物反复暴露、长期慢性炎症、自身或环境中共同抗原的存在。记忆B细胞不断更新；2.抗原特异性长寿浆细胞的存在——维持特异性高亲和力抗体水平；3.FDC上抗原抗体复合物的持续存在(数月至数年)。记忆B细胞对再次抗原的应答再次抗原→记忆B细胞克隆快速大量扩增→抗体分泌细胞增多（较初次应答多8～10倍以上）。记忆库的填充第二节B细胞对TI抗原的应答•TI抗原（某些细菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏B细胞，无须T细胞辅助。•TI抗原分为TI-1和TI-2抗原。1、TI-1抗原诱导的B细胞应答•为B细胞丝裂原•高浓度可诱导多克隆B细胞增生和分化。•低浓度只能活化相应B细胞克隆。•TI-1抗原单独不能诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成。2、TI-2抗原诱导的B细胞应答•为细菌胞壁与荚膜多糖，有高度重复结构。•只能激活成熟B细胞，主要是B－1细胞。•为机体提供针对某种病原体快速而特异的反应第三节体液免疫应答的效应（一）中和作用IgG（血液）和SIgA(粘膜)1.结合外毒素中和毒性；2.结合病毒阻止病毒吸附进入宿主细胞。（二）激活补体Ag-Ab(IgG,IgM)复合物→激活补体经典途径膜攻击复合体→溶解靶细胞。（三）免疫调理IgG-颗粒性AgFc段巨噬细胞表面Fc受体IgM/IgG-Ag↓激活补体→C3b巨噬细胞表面C3bR吞噬细胞吞噬抗原结合结合（四）ADCCIgG+靶细胞→FcγR(NK细胞等)杀伤靶细胞。（五）粘膜抗感染SIgA→粘膜抗感染。（六）超敏反应：可引起I、II、III型超敏反应。（七）自身免疫病（八）可引起移植超急排斥反应。（九）肿瘤逃逸：肿瘤细胞的封闭抗体。第四节体液免疫应答的一般规律即初次免疫应答和再次免疫应答的规律•初次免疫应答•再次免疫应答（一）初次应答（primaryresponse）1.概念抗原初次进入机体所产生的应答。2.特点（1）潜伏期(诱导期)长(约7～10天)；（2）抗体的种类以IgM为主；（3）抗体亲和力低；（4）维持时间短；（5）总抗体水平低。二次应答(secondaryresponse)1.概念：抗原再次进入机体所产生的应答。2.特点（1）潜伏期短（约2～3天）；（2）抗体的种类以IgG为主；（3）抗体亲和力比初次应答明显增强；（4）维持时间长；（5）总抗体水平高。（三）意义1.证明适应性免疫应答具有记忆性；2.是疫苗接种的理论基础；3.非活疫苗预防接种，常需二次以上。LowaffinityIgMclassHighaffinityIgGclassIgM