乙肝感染孕妇管理和抗病毒治疗策略

慢性HBV感染孕妇管理和抗病毒治疗策略中国HBV感染现状1.LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550-65572.LiangX,etal.JInfectDis2009;200:39-47目前我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%中国是乙型肝炎的中高度流行区其中，5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0.96%宫内感染胎儿在分娩前在母亲的子宫内即被HBV所感染产时感染母亲生产过程中，婴儿接触HBV阳性母亲的血液或体液而被感染产后感染出生后母儿日常生活密切接触中的传播血液传播输血、血制品、微量血液母婴传播HBV由母亲传播给其婴儿性接触传播乙肝是性接触疾病（STD）骆抗先.乙型肝炎：基础和临床乙型肝炎病毒（HBV）传播方式乙肝疫苗+HBIG联合免疫能完全阻断乙肝母婴传播吗？每年乙肝孕妇约115万例115万*10%10%-15%12-17万例新生儿乙肝母婴传播其中，5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0.96%1.LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550-65572.LiangX,etal.JInfectDis2009;200:39-47乙肝母婴传播问题仍然值得关注•影响两代人、两个家庭•身体、心理两个方面的问题•关注生殖健康、关注妊娠期肝病•妊娠肝病、二胎妊娠的风险因素评估•妊娠前、妊娠期、妊娠后管理内容提要•HBV感染育龄期女性患者的管理•HBV感染孕妇的抗病毒治疗•分娩后管理及抗病毒治疗•孕期抗病毒治疗对婴幼儿的安全性内容提要•HBV感染育龄期女性患者的管理•HBV感染孕妇的抗病毒治疗•分娩后管理及抗病毒治疗•孕期抗病毒治疗对婴幼儿的安全性背景乙型肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很复杂，孕期可诱发肝炎活动，婴儿感染HBV常常导致慢性化孕妇筛查和新生儿普遍接受联合免疫已大大减少HBV传播率没有联合免疫，出生于HBeAg阳性母亲的婴儿高达90%将成为慢性HBV感染即使接种HBIG和HBVac，尤其是在高病毒载量和HBeAg阳性的母亲，仍然有较高的垂直传播率HBV感染育龄期女性患者的管理现状：目前在我国20岁以上的成年人中慢性HBV感染率仍然较高，在这些人群中有相当一部分是育龄期妇女慢性HBV感染的育龄期女性是HBV垂直传播的重要传染来源管理：妊娠前、妊娠中、妊娠后全程管理，个体化处理抗病毒治疗的必要性、药物选择、母儿获益与风险评估母婴阻断效果评估1.窦晓光.育龄期妇女及孕妇抗乙型肝炎病毒治疗策略.中华肝脏病杂志2015年11月第23卷第11期（801-802）。2.陈新月等.重视慢性乙型肝炎病毒感染者妊娠相关的抗病毒治疗问题.中华肝脏病杂志2015年11月第23期（803-805）。HBV感染孕妇管理的主要内容HBV感染妇女的生育咨询孕妇HBV感染的筛查妊娠风险及HBV母婴传播风险评估孕期及产后生化学、病毒学监测孕期抗病毒治疗的方案制定新生儿联合免疫婴幼儿HBVM和HBV-DNA的动态监测，评价阻断效果评估内容：能否妊娠HBV感染家族史发现HBsAg(+)的时间既往有无肝炎活动及程度既往治疗情况目前肝功能状态、HBV-DNA水平配偶HBV感染状态生育前的咨询、评估、制定生育计划乙肝活动期：做到计划妊娠HBV-MHBVDNA肝病严重程度合并其他病毒感染情况评估其对妊娠的承受能力及母婴传播的风险基线评估生育前的咨询、评估、制定生育计划妊娠风险评估•妊娠的承受能力•HBV母婴传播风险孕期方案的制定•保护肝脏•维持妊娠•母婴阻断婴儿的动态管理和随访•婴儿HBVm、DNA的动态解读及意义•HBsAg、HBeAg、HBVDNA、抗-HBs消长•婴儿联合免疫治疗•再干预•免疫失败儿童的长期随访•抗病毒治疗孕妇及婴儿的登记和随访最终的目标婴儿避免HBV感染产生保护性抗体安全度过孕期后续的治疗.母亲（孕妇）内容提要•HBV感染育龄期女性患者的管理•HBV感染孕妇的抗病毒治疗•分娩后管理及抗病毒治疗•孕期抗病毒治疗对婴幼儿的安全性药物的安全性、有效性治疗时机、疗程和耐药监测明确治疗目的孕期肝功能稳定抗HBV治疗和妊娠阻断HBV母婴传播抗病毒治疗考虑因素抗HBV药物的妊娠安全级别分类根据药物对妊娠妇女的安全程度，美国FDA将药物分为5类：A级：对照研究结果显示无损害胎儿的风险或可能性极小B级：动物研究结果显示无损害胎儿的风险，但未做人类研究C级：动物实验研究结果显示有胚胎致畸作用，但未做人类对照研究D级：有损害人类胎儿的风险，但使用药物获益大于风险X级：有损害人类胎儿的风险，且风险大于获益核苷（酸）类药物LdT/TDFLAM/ETV/ADVFDA妊娠安全级别分类B级C级最近美国NIH将LAM也升级为B级药物。根据美国抗逆转录酶药物妊娠登记处（ARB）最新发布的在妊娠期单独或联合使用抗HIV和抗HBV药物对孕妇及婴儿风险没有增加，新生儿出生缺陷的发生与美国监测到的总体人群出生缺陷发生率无明显差异。治疗方案个体化妊娠期乙肝活动抗病毒治疗中妊娠免疫耐受期HBVDNA高载量乙肝活动期妊娠目的指征治疗时间疗程降低婴儿感染HBV风险•HBVDNA大于2×106IU/mL•HBsAg阳性家族史•既往小孩感染HBV•妊娠24-28周起抗病毒治疗(母婴阻断）•产后停药，停药后可以母乳喂养•观察随访高病毒载量免疫耐受期孕妇目的指征时间控制肝炎活动阻断母婴传播ALT大于两倍正常值上限（ALT轻度升高者可密切观察）妊娠二、三期抗病毒治疗（B类药）妊娠第一期原则上不抗病毒治疗（视病情轻重）疗程产后评估疗效，产后继续抗病毒治疗妊娠期慢性乙肝活动达到抗病毒治疗指征者目的保肝控制肝炎活动获得妊娠短期内无妊娠计划：•干扰素•核苷（酸）类慢性乙肝患者的妊娠近期要求妊娠：B类药物妊娠抗病毒妊娠前检查生殖功能肝炎活动患者妊娠准备妊娠治疗中怀孕评估是否达到停药指征干扰素其他核苷类药妊娠B类告知风险继续妊娠不建议终止妊娠终止妊娠停药半年计划妊娠换为B类妊娠监测慢性乙肝患者抗病毒治疗过程中妊娠妊娠监测内容提要•HBV感染育龄期女性患者的管理•HBV感染孕妇的抗病毒治疗•分娩后管理及抗病毒治疗•孕期抗病毒治疗对婴幼儿的安全性产后管理由感染科或肝病内科专科医生评估、随访产后评估可停止治疗者：停药后随访及监测产后评估需继续治疗者：使用替诺福韦者继续使用使用Ldt治疗者根据病毒学应答情况调整方案（路线图）评估耐药发生可能，可更换为强效低耐药治疗产后监测有耐药者：可参照指南NAs耐药挽救推荐处理（见下表）妊娠治疗药物种类推荐治疗方案Ldt或LAM耐药加用ADV或换用TDF治疗Ldt或LAM耐药时出现对ADV耐药ETV+ADV或换用TDF发生多药耐药突变ETV+TDF或ETV+ADV中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）内容提要•HBV感染育龄期女性患者的管理•HBV感染孕妇的抗病毒治疗•分娩后管理及抗病毒治疗•孕期抗病毒治疗对婴幼儿的安全性孕期暴露于抗病毒药LAM治疗方案TDF治疗方案所有抗病毒治疗方案孕早期出生缺陷数/活产婴儿91/308914/606126/4329流行率(95%CI)2.9%(2.4-3.6%)2.3%(1.3-3.9%)2.9%(2.4-3.5)孕中晚期出生缺陷数/活产婴儿121/46315/336145/5618流行率(95%CI)2.6%(2.2-3.1%)1.5(0.5-3.4%)2.6%(2.2-3.0)*DatacollectedJanuary1,1989–July31,2008;APRinterimreportissuedDecember2008疾病预防控制中心登记出生缺陷率=2.72%BrownR,etal.,EASL2009;Oralpresentation#3.APR*中心注册的不同孕期暴露于LAM,TDF和其他抗病毒药治疗方案的出生缺陷率发表时间：2017年研究目的：评估HBV感染母亲孕晚期服用LdT的疗效以及药物暴露对婴幼儿的长期安全性HanGR,etal.JViralHepat2017;1–8国内研究结果分享研究设计单中心、前瞻性研究性质研究方案主要疗效终点安全性终点210例HBV感染妊娠女性及其分娩的214例婴幼儿母亲于孕20-32周服用LdT随访婴幼儿1-5年HBV母婴阻断率随访1-5岁婴幼儿对乙肝疫苗的应答效果婴幼儿体格发育水平(头围、体重、身高)住院率先天畸形率智力发育情况（100例*）*研究中随机选取100例婴幼儿进行丹佛发育筛查测试（DDST）研究结果：基线特征特征值孕期接受LdT治疗的母亲(n=210)年龄,岁(中位值;范围)27(19-39)孕期,周(中位值;范围)39.3(32.4-41.3)孕期并发症(n;%)33(15.71)剖腹产(n;%)108(51.43)早产(n;%)11(5.24)婴幼儿(n=214)男性(n;%)106(49.53)女性(n;%)108(50.47)出生时体重,g(平均值±SD)3.28±0.50出生时身长,cm(平均值±SD)50.31±1.60低出生体重儿(n;%)11(5.24)畸形(n)0新生儿窒息(n;%)5(2.34)研究结果、结论结果：•随访至1岁时，全部214名婴儿HBsAg及HBVDNA均为阴性，母婴阻断成功率为100%(214/214)•先天性畸形率为0.934%（2/214），与既往研究没有明显差异•5岁龄男性儿童平均头围高于中国标准值（可能是源于随访至5岁的男性儿童样本量较小，需大样本量的进一步研究）1岁龄婴儿的平均体重高于标准值，但是随访至2-5岁的婴幼儿体重与标准值无差异•婴幼儿DDST测试结果无异常结论：LdT阻断HBV母婴传播疗效确切，对婴幼儿生长发育和智力发育无影响抗病毒治疗者的母乳喂养问题•服药期间母乳喂养循证医学证据不多•个案报道：替诺福韦在母乳中含量远低于治疗量•中国2015指南：•免疫耐受期患者使用抗病毒治疗用于阻断母婴传播，产后可停药观察，停药后可以母乳喂养•妊娠前或妊娠中肝炎活动者，产后不宜停药，按普通患者治疗随访，服药期间不建议母乳喂养1/23/2020小结慢性HBV感染者妊娠相关管理需特殊关注妊娠全程化管理：妊娠前、妊娠期、产后个体化管理：适当时机妊娠适当时机、选择适当药物抗病毒治疗适当时机停药母乳喂养问题婴幼儿管理：阻断效果、生长发育等随访母乳喂养