乙肝特殊人群抗病毒治疗幻灯-2010.6.5

慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗《专家共识》蚌埠医学院一附院感染病科赵守松慢性乙型肝炎的特殊患者HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者；处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者；合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者；ALT≤2×ULN的患者：ALT正常且40岁以上患者与高HBVDNA载量且ALT在1～2×ULN的患者。慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗专家共识的特点本《共识》是基于目前该领域的最新成果，遵照循证医学原则编写循证医学证据等级ⅠMeta分析或多项随机的试验结果Ⅱ单项随机试验或非随机的实验研究结果Ⅲ病例报道研究或专家的推荐意见慢性乙型肝炎的特殊患者HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者；处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者；合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者；ALT≤2×ULN的患者：ALT正常且40岁以上患者与高HBVDNA载量且ALT在1～2×ULN的患者。1.HBV相关失代偿肝硬化患者定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者抗病毒指征：HBVDNA高于检测下限治疗疗程：较长，终生治疗药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与ETV不建议应用IFN：普通IFN与Peg-IFN需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况.不推荐IFN用于失代偿肝硬化患者LokASF.Hepatology.2009.LdT与LAM用于失代偿肝硬化患者目的评估替比夫定vs拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者的临床和病毒学疗效双盲治疗Days-35to-452周104周共随访4个月拉米夫定100mg+安慰剂替比夫定600mg+安慰剂筛选n=116n=116Preliminaryanalysis–confidential-Dataonfile4754582936445039010203040506070HBVDNAHBVDNAALT复常病毒学突破患者％LDTLAMLdT与LAM用于失代偿肝硬化患者195例患者治疗104周Preliminaryanalysis–confidential-Dataonfile300copies/mL4log10copies/mLp=0.615p=0.6866p=0.7291p=0.4753Ldt和拉米夫定随机、双盲对照治疗失代偿性肝硬化研究（2年的研究）替比夫定抗病毒治疗的能力较强两组药物对肝功能的恢复相似（CTP）；104周替比夫定组存活87%；无明显的肾脏损害及乳酸中毒包括横纹肌的损害等。南京全国重肝会.2010-5-15香港中文大学威尔斯亲王医院陈力远ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者2009.AASLD.Poster048ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者2009.AASLD.Poster048ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者2009.AASLD.Poster0482.原发性肝癌患者HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案抗病毒治疗首选为IFNIFN-α既可抗病毒又可以达到抗肿瘤的效果，可延迟肿瘤复发，延长患者的中位生存期。不能耐受患者选择NALAM、ADV、ETV与LdT等核苷（酸）类似物2.原发性肝癌患者BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009620例患者Meta分析病毒性肝炎肝细胞癌患者采用治愈性治疗P0.0012年病死率比较（29.6%﹠45.0%）2.原发性肝癌患者BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009620例患者Meta分析病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治疗P=0.013肿瘤复发率比较（57.9%﹠65.8%）2.原发性肝癌患者对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化疗导致HBVDNA的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给予核苷（酸）类似物预防性治疗晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN-α禁忌证的患者，给予动脉灌注化疗联合IFN-α治疗可使患者受益，延长患者的生存期3.儿童患者FDA推荐治疗：普通IFN-α（2-17岁）、LAM（2-17岁）与ADV（12-17岁）IFN-α推荐剂量为每周3次，每次6MIU/m2体表面积，最大可达每次10MIU/m2体表面积LAM推荐剂量为3mg/（kg·d），最大剂量为100mg/dADV治疗年龄12-17岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年患者相同IFN治疗儿童肝炎患者张鸿飞.临床肝胆病杂志.20043.儿童患者-LAM入选标准:1.HBsAg阳性6个月2.HBeAg（+），抗HBe（-）3.ALT1.3ULN4.HBVDNA0.7meq/mlJonasMM,etal.NEnglJMed.20023.儿童患者-LAM疗效指标：1.主要疗效指标：病毒学应答：HBVDNA低于检测下限并HBeAg（-）2.次要疗效指标：HBeAg血清学转换，HBVDNA低于检测下限，ALT复常JonasMM,etal.NEnglJMed.20023.儿童患者-LAMJonasMM,etal.NEnglJMed.2002治疗1～3年LAM耐药率分别为19%、49%与64%3.儿童患者-ADV1.入组：age:2-18.HBsAg（+），HBeAg（+），HBVDNA5log,ALT1.5ULN,肌酐清除率80ml/min.2.设计：安慰剂对照2~7岁：0.3mg/kg/d7~12岁：0.25mg/kg/d双盲治疗48周12~18岁：10mg/d3.疗效指标：主要疗效指标：HBVDNA3log并ALT复常.MaureenMJ,etal.Hepatology.20083.儿童患者-ADVRCT研究，173例患者达到主要治疗终点患者比率MaureenMJ,etal.Hepatology.20084.妊娠患者应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前6个月），处于孕期的慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗要考虑抗病毒药物的妊娠安全性这一难题意外妊娠患者的抗病毒治疗：抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。LAM:患者充分沟通下，继续应用LdT：继续抗病毒治疗ADV、ETV：换用LAM或LdTTranTT,etal.CleveClinJMed,20094.妊娠患者~2008.7.31母亲妊娠前三个月应用LAM出生的婴儿2784例：3.1%出生缺陷率与正常人群无差异母亲妊娠期间应用替诺福韦酯（往往同时应用其他抗病毒药物）出生的婴儿800例：未见先天发育异常发生率增加.ADV、ETV与LdT证据有限拉米夫定治疗孕妇中的出生缺陷率与一般人群相似FontanaRJ.Hepatology.2009;49(5Suppl):S185-954.妊娠患者妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗：1.对于ALT轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。2.对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情同意后，可考虑应用抗病毒治疗。对于此类患者可考虑应用LAM进行抗病毒治疗。4.妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断1.妊娠患者血清HBVDNA载量是关键。2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率：主要证据来源于LAM与LdT4.妊娠患者-LAM用于垂直传播阻断1.入组：孕龄26～30周，HBsAg+，HBVDNA1000MEq/ml(1Meq/ml≈6log拷贝/ml)2.试验设计：组1.孕30周至分娩后4周LAM+HBIG+Vaccine（56例）组2.孕30周至分娩后4周安慰剂+HBIG+Vaccine（59例）组3.孕30周至分娩后4周LAM+Vaccine（26例）3.主要治疗终点：婴儿52周HBsAg情况WuXM,etal.JViralHepat.20094.妊娠患者-LAM用于垂直传播阻断WuXM,etal.JViralHepat.20094.妊娠患者-LdT用于垂直传播阻断入选：HBsAg+，HBVDNA7log拷贝/ml.入组：LdT组：孕28-32周至分娩后4周LdT+HBIG+Vaccine（31例）未用药组：HBIG+Vaccine（30例）主要疗效指标：7月龄HBsAg阳性率张丽菊,等.中华肝脏病杂志.2009.4.妊娠患者-LdT用于垂直传播阻断张丽菊,等.中华肝脏病杂志.2009.4.妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断1.妊娠患者血清HBVDNA含量是关键2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率：主要证据来源于LAM与LdT4.妊娠结束后的后续治疗-监测、停药4.妊娠相关HBV感染男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：对于应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育下一代。对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。5.合并HCV/HIV感染患者合并HCV感染：1.合并HCV感染可加重患者病情2.HCV与HBV感染的相互作用3.共感染抗病毒治疗时机与方案的选择4.注意抗病毒过程中的监测5.合并HCV感染患者※注意避免IFN与LdT的联合。5.合并HIV感染患者HIV共感染可增加患者HBVDNA载量，降低自发性HBeAg血清学转换，加重肝脏病变、增加肝脏相关病死率。患者抗HBV治疗需要结合患者HAART治疗情况：1.如患者需同时抗HBV与HIV治疗，则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物：TDF、LAM、恩曲他滨2.如患者暂时不需HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择ADV、LdT与IFN-α；3.由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险，对于此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗5.合并HIV感染患者McmahonMA.NEJM.20076.接受免疫抑制剂或细胞毒药物患者HBsAg阳性患者，应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间或治疗后，20%～50%可发生HBVDNA载量升高，部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等对于HBsAg携带者：在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前2～4周均应用核苷（酸）类似物预防治疗。预防用药应选择抑制HBVDNA作用迅速的药物，如LAM、LdT与ETV。因IFN-α具有骨髓抑制作用，不建议用于此类患者的预防治疗6.接受免疫抑制剂或细胞毒药物患者如：基线HBVDNA＜5log10拷贝/ml：化疗结束后6个月停药。HBVDNA＞5log10拷贝/ml：继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准HBsAg阴性，抗-HBc阳性患者密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBVDNA载量等7.合并肾脏疾病的治疗慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况：HBV相关肾脏损害，主要为HBV相关肾小球肾炎（hepatitisBvirusassociatedglomerulonephritis，HBV-AG）的抗病毒治疗问题；合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题。7.合并肾脏疾病的治疗抗病毒治疗是HBV-AG治疗的关键多项临床研究报道，LAM治疗HBV-AG，随着HBVDNA抑制、HBeAg清除，患者肾脏疾病亦可明显缓解ADV临床试验表明，该药物可在部分患者出