0血红素与胆色素代谢

Chapter11Metabolismofhemeandbilepigment第十一章血红素与胆色素代谢血红素血红蛋白肌红蛋白细胞色素过氧化氢酶过氧化物酶均以血红素作为辅基是一种铁卟啉化合物，由卟啉环与铁螯合而成。§1概述血红素的结构胆色素胆色素是血红素降解的产物。胆红素(bilirubin)胆绿素(biliverdin)胆素原(bilinogen)胆素(bilin)无色橙红色§2血红素的生物合成合成部位：骨髓和肝脏（线粒体到胞液再到线粒体）限速酶：ALA合成酶过程：合成原料：琥珀酰CoA、甘氨酸、Fe2+等先合成直接前体原卟啉IXFe2+血红素一、血红素合成概况ALA合酶（磷酸吡哆醛）CoASH+CO2限速酶(1)δ-氨基-γ酮戊酸(ALA)的生成(线粒体内)δ-氨基-γ酮戊酸(ALA)二、血红素合成过程(2)胆色素原(PBG)的生成(胞液):胆色素原（卟胆原）含锌的金属酶，对铅敏感(3)尿卟啉原Ш与粪卟啉原Ш的生成(胞液):尿卟啉原III脱羧酶(4)血红素的生成(线粒体):1、合成的部位组织定位：骨髓和肝脏细胞定位：线粒体→胞液→线粒体2、原料:琥珀酰辅酶A,甘氨酸,Fe2+等小分子,中间产物的转变主要是吡咯环侧链的脱羧和脱氢反应3、过程:三、血红素合成的特点琥珀酰辅酶A+甘氨酸ALACO2辅酶AALAALA合酶ALA脱水酶线状四吡咯胆色素原脱氨酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原ⅢUPGⅢ粪卟啉原ⅢCPGⅢ尿卟啉原Ⅲ脱羧酶原卟啉Ⅸ血红素粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶原卟啉原Ⅸ原卟啉原Ⅸ氧化酶亚铁螯合酶+Fe++珠蛋白+血红蛋白NNNNFeMVMVMPPM胆色素原PBG×2×42H2O3NH3NH3CO22CO24H6H血红素(-)线粒体促进红细胞的繁殖和分化,加速红细胞的成熟及血红素和Hb的生成对所有类型的贫血都有治疗作用四、血红素合成的调节1、ALA合酶:限速酶2、ALA脱水酶与亚铁螯合酶:受血红素的别构抑制调节血红素阻抑ALA合酶的合成对重金属的抑制非常敏感铅中毒→贫血3、促红细胞生成素(EPO):反馈抑制§3胆色素代谢胆色素是血红素的降解的产物。胆红素（bilirubin）胆绿素（biliverdin）胆素原（bilinogen）胆素（bilin）胆色素（bilepigment）种类脂溶性，橙黄色毒性作用、抗氧化衰老RBCHb肌红蛋白过氧化酶细胞色素铁卜啉化合物胆绿素胆红素（红）（蓝）（橙黄）胆色素原族胆素族（无色）（棕色）肠道[o]胆红素是胆汁中的主要色素，呈橙黄色。胆红素具有：毒性作用抗氧化（抑制亚油酸和磷脂的氧化）胆色素代谢以胆红素代谢为中心。肝脏在胆色素代谢中起着重要作用胆红素一、胆红素的来源①大部分胆红素是由衰老红细胞破坏、降解而来，占胆红素总量的75％；②小部分胆红素来自组织（特别是肝细胞）中非血红蛋白的血红素蛋白质（如细胞色素P450、细胞色素b5、过氧化氢酶等）的血红素辅基的分解；③极小部分胆红素是由造血过程中，骨髓内作为造血原料的血红蛋白或血红素，在未成为成熟细胞成分之前有少量分解，即无效造血所产生的胆红素。来源：体内衰老红细胞的血红蛋白分解释放出的血红素胆红素的主要来源：血液中与清蛋白结合而运输红细胞血红素珠蛋白氨基酸胆红素肝细胞内与Y、Z蛋白结合运送至滑面内质网与葡萄糖醛酸结合随胆汁排入肠道胆素原的肠肝循环胆素原胆素尿胆原尿胆素二、胆红素的生成与代谢（一）胆红素的生成胆红素生成部位：脾、骨髓、肝的网状内皮细胞胆红素的空间结构及性质理化性质：亲脂、疏水结构特点：卷曲稳定（二）未结合胆红素在血液中的运输在生理pH条件下胆红素是难溶于水的亲脂性的胆红素能自由透过细胞膜进入血液未结合胆红素:脾脏、骨髓等单核吞噬细胞系统生成的胆红素，由于未通过肝脏处理，被称为～未结合胆红素特点:主要与清蛋白结合成复合物进行运输1、胆红素的运输载体增加了胆红素在血浆中的溶解度，便于运输限制胆红素自由透过各种生物膜，避免对组织细胞产生毒性作用生理意义：过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合，并干扰脑的正常功能，称胆红素脑病或核黄疸。（三）胆红素在肝脏中的代谢1、肝细胞对胆红素的摄取和转运胆红素-清蛋白被肝脏细胞表面受体摄取肝细胞内两种载体蛋白Y蛋白和Z蛋白结合“胆红素－Y蛋白”(胆红素－Z蛋白)形式送至内质网(耗能、可逆）。甲状腺素、四溴酚磺酸钠(BSP)和靛青绿(ICG)等可竞争结合Y蛋白，影响胆红素的转运。苯巴比妥可诱导Y蛋白的合成。由于新生儿在出生7周后Y蛋白才达到正常成人水平，故易产生生理性的新生儿非溶血性黄疸，临床上可用苯巴比妥治疗。2、肝细胞对胆红素的转化作用未结合胆红素被运送至内质网中，胆红素在葡糖醛酸基转移酶的催化下，接受来自UDP-葡糖醛酸的葡糖醛酸基，生成胆红素葡糖醛酸酯。称此时的胆红素为结合胆红素。每分子胆红素可结合2分子葡萄糖醛酸结合胆红素水溶性增加，随胆汁排入小肠不能透过细胞膜，避免对细胞的毒性结合胆红素特点NOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2CHOOCH2COOH胆红素UDPGA转移酶UDPGAUDPNOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2COCH2COOOOHOHOHCHOOOOOHOHOHCOOH双葡萄糖醛酸胆红素结合胆红素范登堡试验（VandenBergh）：用重氮试剂（重氮苯磺酸）与胆红素吡咯环上亚氨基反应，形成偶氮化合物，其在中性介质中呈紫红色。结合胆红素与重氮试剂直接反应，称为直接胆红素。未结合胆红素必须先加入乙醇、甲醇或尿素等加速剂才能与重氮试剂反应，生成紫红色化合物，称为间接胆红素。临床上用来鉴定结合胆红素＆未结合胆红素。结果：方法：（四）肝脏对胆红素的排泄作用胆红素在内质网经结合转化后，在胞浆内经过高尔基复合体、溶酶体等作用，运输并排入毛细胆管随胆汁排出（五）胆红素在肠道中的转变中胆素原(meso-bilirutinogen)粪胆素原(stercobilinogen)尿胆素原(urobilinogen)结合胆红素，自回肠下段至结肠，在肠道细菌作用下，由β-葡萄糖醛酸酶催化水解脱去葡萄糖醛酸，生成未结合胆红素，再逐步还原成为无色的胆素原族化合物1、粪胆素原在肠道下段或随粪便排出后经空气氧化，可氧化为棕黄色的粪胆素，它是正常粪便中的主要色素。当胆道完全梗阻时，因结合胆红素不能排入肠道，不能形成粪胆素原及粪胆素，粪便则呈灰白色。临床上称之为白陶土样便。婴幼儿的粪便为胆红素的橙黄色2、胆色素的肠肝循环生理情况下，肠道中约有10-20%的胆素原可被重吸收入血，经门静脉进入肝脏，大部分(约90%)以原形经胆汁分泌排入肠腔。此过程称为胆色素的肠肝循环。血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白COFeO2NADPH+H+NADPH+H+胆红素+清蛋白血液微粒体肝脏胆红素-Y蛋白胆红素-Z蛋白Y-蛋白Z-蛋白葡萄糖醛酸胆红素UDPGA葡萄糖醛酸胆红素GA胆红素胆素原（粪便）胆素胆素（尿）胆红素胆素原胆素原肠道肠肝循环O2结合胆红素少量(10%)胆素原可进入体循环，可通过肾小球滤出，由尿排出，即为尿胆素原。尿胆素原、尿胆素及尿胆红素临床上称为尿三胆。§4血红素与胆色素代谢的医学问题血红素代谢障碍引起卟啉症胆色素代谢异常引起黄疸一、卟啉病（porphyria）二、黄疸（jaundice）凡能引起胆红素的生成过多，或使肝细胞对胆红素处理能力下降的因素，均可使血中胆红素浓度增高，称高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。正常血清胆红素浓度1～16mol/l(0.1～1mg/dl)4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素胆红素是金黄色色素，当血清中胆红素浓度高时，则可扩散入组织，可见巩膜、皮肤或粘膜黄染称为黄疸(jaundice)。黄疸的分类：①溶血性黄疸或肝前性黄疸红细胞大量破坏,未结合胆红素浓度异常增高②肝细胞性或肝源性黄疸因肝细胞功能障碍，对胆红素的摄取结合及排泄能力下降，未结合和结合胆红素均增加③梗阻性黄疸或肝后性黄疸胆道阻塞,胆红素排泄的通道受阻，使胆小管或毛细胆管压力增高而破裂，胆汁中胆红素返流入血而引起指标正常阻塞性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸血胆红素总量＜1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl直接0-0.8mg/dl↑↑↑间接＜1mg/dl↓↓↑尿色正常深较深深尿三胆尿胆红素—＋＋—＋＋尿胆素原少量↓↓不一定尿胆素粪便颜色正常完全阻塞时陶土色深变浅或正常掌握血红素生物合成的原料、部位、合成的主要过程及合成过程的调节（关键酶）；胆红素在肝脏内的转化（部位、非结合胆红素→结合胆红素）熟悉胆色素的概念、胆红素生成过程（限速酶）、血液中的运输（载体、生理意义）、胆色素的排泄（肠肝循环）熟悉胆色素及血红素代谢引起的卟啉症和黄疸血红素与胆色素代谢目录