新生儿胆红素脑病

新生儿胆红素脑病（核黄疸）[2009-07-1822:45:04]现在有不少的家长，当孩子生后黄疸加重时不愿意接受治疗，这给我们医生的治疗带来了一些困难，因为若是黄疸持续不退，可引起对大脑的损害，新生儿胆红素脑病就是一种对大脑有严重影响的疾病，若是不能尽早的治疗，有可能会发生脑瘫。早在1904年，Schmofl对1例因重症黄疸而死亡的新生儿进行尸解就发现其脑基底核被黄染，并首次命名为核黄疸(kernicterus)。此种黄染物质经分析确定为未结合胆红素。它能导致神经细胞的中毒性病变，故又称”胆红素脑病”。【发病机制】胆红素脑病患儿的整个中枢神经系统均有胆红素浸润，但不同部位病变轻重不一。最明显处是脑基底核，呈鲜亮黄色或深黄色；其它部位如海马沟、视丘、枧丘下核、苍白球、壳核、顶核、尾状核、脑室核、小脑小叶和脊髓前角等均呈淡黄色；小脑、延脑、大脑半球的白质和灰质也可受影响，但更轻淡些。病变部位的选择性可能与神经细胞的酶系统成熟度有关。未结合胆红素(unconjmiugatedbilirubin，UCB)对脑细胞有毒性作用。以对生理上最活跃神经细胞影响最大。因此种细胞的能量代谢较大。基底核神经细胞在新生儿期在生理及生化代谢方面最活跃。耗氧量及能量需要均最大，故基底核最易受损。游离胆红素抑制脑组织对氧的利用，影响细胞的氧化作用。胆红素进入脑细胞后可能使脑细胞的线粒体氧化的偶联作用脱节(解偶联作用)，因此脑细胞的能量产生受到抑制，使脑细胞损害。镜下病理变化以神经元细胞线粒体的肿胀及苍白最明显。(一)新生儿临床状态与血清胆红素水平未结合胆红素对神经细胞有毒性作用，它通过血脑屏障作用于脑细胞能引起脑损伤及中毒性脑病。俞惠民等在一组新生儿高未结合胆红素血症患儿随访观察研究中发现，除重度高胆红素血外，轻、中度高胆红素血症也可对新生儿产生持久性神经毒性作用，导致神经系统发育异常。近年来，Levine等发现，单纯高未结合胆红素血症对健康新生儿并不会引发核黄疸，除非该新生儿处于窒息状态，尤其当处于某些病理状态下，如未成熟儿或低出生体重儿、母婴血型(Rh、AB0)不合等溶血病、败血症、低血糖症或高渗血症、高碳酸血症、低氧血症等病理状态下，血脑屏障开放，血浆胆红素，包括游离胆红素的白蛋白联结胆红素复合物大量进入脑组织，与脑细胞膜上的极性基团(神经节苷脂、神经鞘磷脂)结合，最终在脑细胞膜上聚集、沉积，处于饱和状态，引起典型的核黄疸。临床上，以总胆红素水平及未结合胆红素水平作为胆红素脑病的危险因素来指导新生儿高胆红素血症的防治，但其敏感性并不可靠，大多数学者认为母婴血型、Coombs\\试验等同种免疫溶血指征应作为脐血常规检测项目；免疫溶血指征阳性的新生儿是胆红素脑病的高危对象，应密切观察及早期干预，当血清胆红素达222.3μmol/L(13mg/dl)时就应进行光疗，当血清胆红素达307.8μmol/L(18mg/dl)时应考虑交换输血，然而，对于无免疫溶血指征的足月新生儿，若无足底黄染或黄疸逐渐加深，就没有必要作胆红素严密核测及早期干预；一旦出现足底黄染，血清胆红素高于256.5μmol/L(15mg/dl)时，则可适当停止母乳喂养；在血清胆红素高于307.8μmol/L(18mg/dl)时，可考虑光疗；在血清胆红素427.5umo】/L(25mg/dl)时，才有必要考虑交换输血，国外一些学者临床研究认为，在同一胆红素水平，早产儿与足月儿发生胆红素脑病危险性差异甚大。因而对于两者应有不同干预标准；对于高危早产儿血清总胆红素大于256.5μmol/L(15mg/dl)即应作光疗；血清总胆红素大于307.8μmol/L(18mg/dl)即应考虑交换输血。(二)胆红素联结状态与游离胆红素水平血清胆红素包括：①未结合胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素；②结合胆红素：含单葡萄糖醛酸结合胆红素、双葡萄糖醛酸结合胆红素。未结合胆红素在血浆中主要以与白蛋白联结胆红素形式(AB2-)存在，仅有很少部分以游离胆红素形式存在。游离胆红素包括二价阴离子(B2-)、单价阴离子(BH+)及胆红素酸(BH2)。在体内AB2-、BH+、BH2之间维持着动态平衡，这种动态平衡的移动方向与自蛋白水平、未结合胆红素水平、白蛋白胆红素联结力及H+水平相关。当白蛋白与胆红素联结力降低(如低出生体重儿、低氧血症、低血容量、高渗血症、高热、高碳酸血症等病理状态下)时，或当白蛋白胆红素联结量减少(如游离脂肪酸、水杨酸、磺胺类、头孢类及呋塞米等竞争性联结物在体内增多)时，均可影响白蛋白胆红素联结力，导致体内游离胆红素水平增高。国外有学者认为游离糖红煮＞20.0μmol/L(1.17mg/dl)是发生胆红素脑病的危险临界值。还有学者在进行体外细胞培养时发现白蛋白可以保护脑细胞免受胆红素的毒性作用。游离胆红素能与脑细胞联结，聚集并通过生物膜，引起细胞损伤，因而理论上游离胆红素水平是胆红素毒性最直接而且最敏感指标。然而，检测未与自蛋白联结的胆红素，即血浆蝣离胆红素几乎是不可能的。尽管，过氧化酶氧化法理论上可用来检测游离胆红素，但其检测结果准确性和临床应用可靠性，仍有待进一步验证。而血浆白蛋白与胆红素联结能降低胆红素对神经细胞的毒性，因而胆红素/白蛋白(B/A)的比值已成为评估胆红素毒性的危险因素。由于每一个白蛋白分子有一个高亲和力，和两个低亲和力胆红素联结位点；当B/A＜1，胆红素白蛋白联结牢固；B/A＞1，部分胆红素与白蛋白联结疏松；B/A＞3。部分胆红素游离成游离胆红素。B/A=1相当于8.5mg胆红素/lg白蛋白。在体内。由于内源性竞争性结合物的存在，实际足月新生儿每mol白蛋白仅能结合0.5～1.0mol胆红素，早产儿和低出生体重儿则更低。因而在足月新生儿B/A＜0.5，胆红素易与自蛋白联结，不易与神经细胞联结；当B/A＞1，游离胆红素量增加，易与神经细胞联结。国外有些学者经大量研究认为：胆红素在细胞沉积是以BH2形式。BH2沉积多少可以用胆红素毒性指数(IBT)来表示。根据AB2-+2H+=A+BH2这一动态平衡常数K=10-15.5推算IBT=log【AB2-】/【A】-2pH+15.5；其中【AB2-】近似于非联结胆红素浓度，【A】储备白蛋白为有空余高亲和力胆红素联结位点白蛋白，可用MADDS法测定其量，IBT取决于pH依赖胆红素溶解度与游离胆红素浓度之间关系，在酸性条件下B2→BH+→BH2；BH2内部氢键，外部疏水基团。溶解度低；在碱性条件下，BH2→BH+→B2-，B2-外部亲水基团，溶解度高。若溶解度大于游离胆红素浓度(IBT为负值)，BH2不易沉积于细胞膜，若溶解度低于游离胆红素浓度(IBT为正值)，BH2易于沉积于细胞膜。(三)血脑屏障功能状态与脑内胆红素水平中枢神经系统存在有三种屏障：①血-脑脊液屏障，存在于血管内皮细胞、基底膜和脉络丛的上皮；②脑脊液-脑屏障，存在于室管膜和脑表面的软膜和其他胶质膜；③血-脑屏障，存在于脑内毛细血管内皮细胞，基底膜和胶质膜。习惯上将以上三种屏障通称为血脑屏障。脑毛细血管内皮细胞之间连结紧密，它比体毛细血管内皮细胞的连结紧密得多，几乎封闭了细胞间隙，限制了溶质分子的扩散，使细胞两侧建立起浓度梯度。当毛细血管压突然升高，或高渗使毛细血管内皮细胞皱缩时，内皮细胞缝隙增宽，通透性增加。另一方面，脑毛细血管和小静脉的起始段存在有基膜层，约70～100nm，紧密包裹在这些小血管上，并附着在血管周围的神经胶质的终末部分，使毛细血管外周不留间隙，而起到屏障作用，血脑屏障的生理意义在于保持中枢神经系统有个恒定的环境，血液与脑之间的物质交换取决于血脑屏障的功能状态。胆红素脑病的发生取决于脑内胆红素水平，脑内胆红素含量不仅与血浆胆红素浓度相关，更取决于血脑屏障功能状态。在血脑屏障功能健全时，血浆中游离胆红素可以经B2--→BH+--→BH2--→BH+--→B2-形式转换通过血脑屏障，区域性脑血流增多时可促进游离胆红素通过血脑屏障；当血浆中游离胆红素增多(如非结合胆红素升高，白蛋白降低，白蛋白胆红素联结力降低等)时，脑内胆红素增加。在未成熟儿、新生儿缺氧、脱水、高热、高渗血症、高碳酸血症和败血症等病理状态下，血脑屏障开放，此时不仅游离胆红素可以通过血脑屏障，白蛋白联结胆红素复合物也可通过血脑屏障。脑内胆红素含量急剧上升，易引起胆红素脑病的发生。脑脊液胆红素水平能较好地反映血脑屏障功能状态与脑内胆红素水平。正常足月新生儿，脑脊液胆红素平均为(4.10±1.71)μmol/L【(0.24±0.10)mg/dl】；在未成熟儿、低出生体重儿、新生儿缺氧、酸中毒和败血症等病理状态下.脑脊液胆红素平均为(10.43±3.59)μmol/【(0.61±0.21)mg/dl】；两者有显著性差异。脑脊液胆红素明显增加常见于血浆胆红素水平＞342μmol/L(20mg/dl)的高危新生儿，血浆游离胆红素也明显增多【(44.70±0.18)μmol/L，过氧化酶法】，而且大多数伴有胆红素脑病症状。(四)脑细胞功能状态和能量代谢水平胆红素对神经细胞有毒性作用，国外有学者在离体宴验中发现胆红素能抑制神经细胞膜生物功能，降低细胞内核酸与核蛋白合成，并影响线粒体氧化活力及能量代谢。也有学者研究发现胆红素使神经末梢突触膜去极化反应减弱，对多巴胺合成与释放和对酷氢酸摄取减少：细胞膜Na+-K+ATP酶、Ca2+Mg2+ATP酶、蛋白辅酶A和c活性受抑制，细胞核酸与蛋白质合成受阻。这些毒性作用与神经细胞暴露于一定浓度胆红素下的时间相关。暴露时间短，这些抑制作用能被等量mol白蛋白纠正，但暴露时间持续较长，则其抑制作用就难以逆转。国外有的学者在体内检测中揭示了胆红素能抑制脑细胞能量代谢水平，并降低机体脑内电活动(包括脑电幅度低平，传导时间延长)，降低脑内磷酸肌酸及，ATP含量、腺苷酸能量负荷，而且脑细胞能量代谢及脑电话动变化，程度与睛内胆红素浓度一致。胆红素能阻滞脑细胞膜电位传导，影响脑细胞功能状态，降低脑细胞能量代谢水平，因而。检测高胆红素血症新生儿脑电变化，脑神经核相关感觉与行为变化，脑能量代谢水平，可以直接反映胆红素对脑的损伤程度。脑干听觉通道对胆红素毒性作用特别敏感。流行病学研究表明：新生儿高胆红素血症与中枢感觉传导障碍耳聋之间高度相关。动物实验与新生儿临床研究表明：高胆红素血症能显著影响脑干听觉诱发电位(BAEP)，致中枢传导时间延长(1～V渡峰间期延长)；若及时给予干预，降低血浆胆红素与游离胆红素水平，可以逆转异常BAEP。检测BAEP是一简单易行，准确可靠评估胆红素神经毒性的好方法。脑干听觉通道(第VIII脑神经)与脑干哭声控制神经元复合体(第IX、VII脑神经)在解剖位置上接近。胆红素能引起哭声特征性改变。早期文献描述胆红素脑病哭声为高尖哭声(higH+pitchedcry)。以后有学者用声谱分析法(spectiographicmethod)测定100例出生后1天健康新生儿疼痛诱发哭声参数，并以此作为对照研究高胆红素血症新生儿哭声特征，结果哭声最高音(maximampitch)上升，分叉音(furcation)与双向音(biphonation)增多，而且分叉音出现与神经行为异常高度相关。用计算机分析哭声声谱：哭声音成分(percintphonation)反映声门下气道内压力与神经控制水平；哭声基础频率反映声门紧张度；哭声高调共振频率(F1、F2)反映声门上气道内神经控制水平。高胆红素血症新生儿哭声音成分、基础频率、高调共振频率Fl与BAEP中传导时间，血清胆红素三者呈正相关，因而分析高胆红素血症新生儿哭声变化，可用于评估胆红素神经毒性。胆红素的毒性亦可造成脑干视觉诱发电位的改变，使波的潜伏期延长，波幅降低。前者与高胆红素血症患儿的病死率有显著相关性，后者与病死率相关不明显。国内有学者对一组高胆红素血症新生儿进行脑干视觉诱发电位测定，按日龄与黄疸程度进行分组与对照组作比较分析，发现脑干视觉诱发电位的变化和血胆红素浓度相关，当血清总胆红素浓度大于256μmol/L(15mg/d