新生儿脑损伤与神经发育评估及早期干预-061106福州

新生儿脑损伤及神经发育随访与早期干预复旦大学儿科医院邵肖梅新生儿脑损伤的病因及防治进展脑损伤新生儿神经发育评估的方法脑损伤新生儿早期干预的原理和内容新生儿脑损伤及神经发育随访和早期干预新生儿脑损伤的病因及防治进展新生儿脑损伤的常见病因足月儿缺氧缺血性脑病（HIE）早产儿的出血性和缺血性脑损伤围产期感染和脑损伤低血糖与脑损伤胆红素的神经毒性胎儿和新生儿脑梗塞新生儿HIE诊治进展新生儿窒息时病理生理变化血液动力学变化细胞分子生物学变化缺氧时血液动力学变化不完全窒息第一次血液重新分布外周脏器血管收缩脑血管扩张出血缺氧持续脑血流第二次血液重新分布前脑循环血管收缩（大脑半球）后脑循环血管扩张（丘脑、脑干、小脑）不完全性窒息－矢状旁区损伤完全性窒息的影像学特点缺氧缺血时血液动力学变化窒息早期的“髙灌注”窒息晚期的“低灌注”窒息后的第二次“髙灌注”缺氧缺血性脑损伤生化机制的4个阶段脑能量衰竭和细胞膜去极化兴奋性神经递质释放增加和神经毒性细胞内钙超载和再灌注损伤不可逆的细胞死亡—坏死与凋亡原发和继发性脑损伤延迟性神经元损伤细胞死亡时间原发神经元死亡HIBD髙危新生儿的早期识别围产期严重缺氧的病史早期异常的临床表现早期异常的脑功能监测（aEEG）足月儿HIE临床诊断标准①有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现(胎心＜100次，持续5分钟以上；和/或羊水III度污染)②同时出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5分钟时仍≤5分；或者出生时脐动脉血气pH≤7.00③出生后不久出现神经系统症状、并持续至24h以上④排除低钙血症、颅内出血和产伤等为主要原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例振幅整合脑电图（amplitudeintegratedelectroencephalogram，aEEG）EEGaEEG振幅整合脑电图(aEEG)振幅正常aEEG振幅轻度异常aEEG振幅重度异常aEEG连续正常电压(CNV)不连续正常电压(DNV)连续低电压(CLV)爆发抑制(BS)平台(FT)癫痫样活动(EA)早期诊断100％81.3％85％100％预后预测100％90.9％93.3％100％敏感性特异性阳性预测值阴性预测值aEEG与HIE早期诊断及预后预测价值缺氧缺血性脑损伤的支持疗法维持足够的通气和氧合维持组织最佳的灌流维持适当的血糖水平适量限制入液量和控制脑水肿及时控制惊厥缺氧缺血性脑损伤的防治展望亚低温疗法寻找阻断缺氧缺血性瀑布神经保护药物高压氧神经营养因子干细胞移植缺氧缺血性损伤的可能保护途径损伤机制保护机制药物氧自由基黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇抗氧化剂VIT-E、SOD、CAT自由基清除剂21-氨基类固醇（U-74006F）铁螯合剂去铁胺Ca++内流阻滞剂氟桂嗪、尼莫地平、MgSO4兴奋性氨基酸抑制释放氯苯氨丁酸受体阻滞剂MgSO4、MK-801、氯胺酮、美沙芬NONOS抑制剂L-NANE、L-NMMAPAF受体拮抗剂银杏叶制剂缺氧缺血性脑损伤的防治展望亚低温疗法寻找阻断缺氧缺血性瀑布的神经保护药物高压氧神经营养因子干细胞移植亚低温定义:人工诱导将体温下降2-6℃，以达到治疗目的发展历史50s，Miller、Westin，治疗新生儿窒息近十年，实验研究，亚低温脑保护成人临床，颅脑外伤、中风新生儿临床，多中心临床试验Theoldtreatmentsarethebest!Rectaltemp:nolowerthan27C亚低温定义:人工诱导将体温下降2-6℃，以达到治疗目的发展历史50s，Miller、Westin，治疗新生儿窒息近十年，实验研究，亚低温脑保护成人临床，颅脑外伤、中风新生儿临床，多中心临床试验亚低温临床研究国内外现状Gunn、Thoresen主持，新西兰、英国、美国、加拿大等25个围产儿中心，选择性头部降温（1999.7～2002.1；随访18个月）Eicher、Sankaran主持，美国、加拿大等7个中心，全身降温（1998.1～2001.12；随访12个月）复旦大学儿科医院主持，13省市16家医院，选择性头部降温（2002，5～现在）Selectiveheadcoolingwithmildsystemichypothermiaafterneonatalencephalopathy:multicentrerandomisedtrialGunn,etal,Lancet2005234例，中～重度伴aEEG异常HIE足月儿，生后6h之内低温组（n=116,选择性头部低温72h，维持肛温34－35℃），常温组（n=118,肛温36.8～37.2℃）218例随访至18m，死亡或严重伤残率：常温组66％(73/110)，低温组55％(59/108)（P＝0.1）;经aEEG的严重程度矫正后,P＝0.05头部低温对极重度的aEEG改变（重度aEEG异常＋惊厥）的患儿无效［n＝46（24/22)，P＝0.51］，但对于非极重度的aEEG改变的患儿是有益的［n＝172(84/88)，P=0.009］两组间临床并发症的发生率无差异结论：尽管头部降温在总的HIE患儿中未能显示保护作用，但是它确实能够改善不太严重的aEEG变化的患儿和存活率和伤残率CoolingCaps:TheOlympicMedicalcoolerWhole-Bodyhypotherniaforneonateswithhypoxic-ischemicencephalopathyShankaranS，etal.NEnglJMed2005208例，中～重度HIE,＞36W,生后6h之内,低温组（n=102,全身低温72h，维持食道温度33.5℃）,常温组（n=106,肛温36.5～37℃）205例随访至18－22m，死亡或严重伤残率：常温组62％(64/103)，低温组44％(45/102)；（P＝0.01）死亡率：常温组37％（38/103），低温组24％（24/102）；（p＝0.08）存活者脑瘫发生率常温组（30％19/64），低温组19％（15/77）；（p＝0.20）两组间不良事件的发生率无差异结论：全身低温降低了中到重度HIE患儿的死亡和伤残的危险选择性头部低温治疗HIE临床多中心研究初步结果中国循证儿科杂志2006，2：99选择性头部降温：鼻咽温度34℃肛温34.5℃选择性头部低温治疗HIE临床多中心研究初步结果中国循证儿科杂志2006，2：99187例，低温组104例，对照组83例；失访30例，有效病例157例（低温组88例，对照组69例）死亡率：对照组31.9%(22/69),低温组20.5％（18/88）（oddsratio：0.54，95％CI0.26－1.11，P=0.10）严重伤残率：对照组27.7％（13/47），低温组14.3％（10/70），（oddaratio：0.43，95％CI0.17－1.11，P=0.07）总预后不良发生率：对照组50.7％（35/69），低温组31.8%（28/88），(oddsratio：0.45，95％CI0.23－0.86，P=0.02)二组之间临床并发症的发生率无差异初步结论：选择性头部低温联合全身轻度低温72小时，可以显著降低HIE新生儿严重伤残率的发生。亚低温的神经保护机制降低脑细胞代谢：脑温下降1oC，脑代谢率降低5-7%降低细胞毒素的大量聚集抗细胞凋亡亚低温的神经保护机制HIBD缺氧时血流动力学变化缺氧缺血时能量代谢衰竭及其所起动的生化级联反应凋亡与迟发性神经元死亡亚低温改善HIBD的低灌注和脑氧合代谢减轻线粒体的结构和功能损伤，促进能量代谢的恢复减轻或抑制HIBD后的细胞凋亡早产儿脑损伤发病机制及防治早产儿脑损伤内在因素早产儿脑损伤的神经解剖学基础早产儿脑损伤的神经生理学基础早产儿脑损伤的细胞分子学基础早产儿脑损伤神经解剖学基础早产儿脑损伤神经生理学基础早产儿脑损伤细胞分子学基础早产儿脑损伤的诱因缺氧缺血低碳酸血症和机械通气相关危险因素产前应用激素和发育中的脑宫内感染和脑损伤双胎妊娠和CP甲状腺功能低下与CP低血糖与脑损伤早产儿脑损伤类型脑室周－脑室内出血出血后脑积水脑室周出血性梗塞脑室周白质软化IVH的临床表现IVH主要见于围产期窒息和需机械通气的呼吸窘迫早产儿50％患儿出血开始于生后第1天，25％发生于第2天，生后72小时颅脑超声可发现90％IVH患儿临床表现有三种类型：急剧恶化型、断续进展型、临床寂静型。IVH的近期预后仅限于GMH或伴少量IVH者预后好，死亡率与无出血早产儿相仿，存活者很少发生进行性脑室扩张。中度出血病例死亡率略为增高，存活者25％发生进行性脑室扩张严重出血病例死亡率20％左右，存活者半数发生进行性脑室扩张重度IVH伴脑室周出血性梗塞者，死亡率和脑积水发生率分别为50％和80％IVH的远期预后脑室周出血性梗塞是造成早产儿痉挛性偏瘫主要原因，下肢和上肢受累程度相同IVH的远期预后IVH的急诊处理维持脑的灌流和预防脑血流动力学障碍，避免血压的过度波动和脑血流速度的突然升高支持疗法连续颅脑超声随访预防出血后脑积水IVH的预防产前干预：预防早产、宫内转运、产前供给苯巴比妥、维生素K或糖皮质激素、最佳的分娩处理出生后干预：仔细的新生儿复苏措施，纠正波动的脑血流速度，预防明显的血液动力学障碍，纠正凝血异常，应用苯巴比妥、消炎痛、止血敏和VitE尚无单一的药物被证实能降低IVH的发生率或严重性，因此目前均尚未在早产儿推荐应用PVL是指脑室周白质缺血性坏死，特征性分布在侧脑室背和侧侧到外角的白质，特别涉及脑室周白质半卵园区、视区和听区胎龄32W新生儿囊性PVL总发生率9.2％，28W最高（15.7%），32W最低（4.3％）脑室周白质软化（PVL）脑室周白质软化（PVL）PVL神经病理学演变HI后6－12h，脑室周白质凝固性坏死，部分轴突破裂和大量的谷氨酸外渗，引起OL坏死24－48H后，坏死部位出现小胶质细胞侵润、肥大星形细胞和内皮细胞增生5天之后巨噬细胞出现，2周后更趋明显，然后组织溶解，形成多发性的小囊腔PVL新生儿期诊断US是诊断PVL的主要手段，表现为侧脑室外上方对称性回声增强，局灶性的回声增强可在几天或几周后消失严重PVL患儿回声增强区以后可形成特征性的多发性的回声减弱的囊腔，有时呈锋窝样改变1－3个月后，回声减弱消失，遗留扩大的脑室和髓磷脂的减少PVL的超声影像学PVL早产儿脑白质损伤的诱因缺氧缺血低碳酸血症和机械通气相关危险因素产前应用激素和发育中的脑宫内感染和脑损伤双胎妊娠和CP甲状腺功能低下与CP低血糖与脑损伤PVL的预防预防PVL的关键是预防脑缺血,应用近红外光谱仪检测脑血管自主调节功能，有助于预防PVL即使存在完整的自主调节时，也应避免可能导致脑缺血(低血压或低碳酸血症)和损害自主调节的因素(低氧血症或高碳酸血症)预防与自由基相关的OL死亡连锁，应用自由基清除剂VitE预防母亲/胎儿感染或炎症所引起的损伤产前地塞米松的应用由于近来发现的脑损伤作用而应慎重新生儿低血糖与脑损伤宫内感染和脑损伤胆红素的神经毒性胆红素的神经毒性可引起脑干听觉反应的可逆性变化；少数严重患儿以致死或引起永久性后遗症胆红素神经毒性的阈值仍不清楚，对黄疸新生儿评估的重点应当放在是否有增加胆红素神经毒性或降低机体耐受性的情况迄今为止，尚无能够识别对胆红素神经毒性的个体易感性的方法核黄疸影像学特点HIE的影像学特点胎儿和新生儿脑梗塞可引起CI的胎儿情况：胎儿水肿、多胎妊娠、羊水过多、和宫内生长限制可引起CI的新生儿因素：先心、DIC、脑膜炎/脑炎、红细胞增多症、髙钠性脱水、败血症、休克围产期CI的新生儿可