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ARVC诊治简介简介•50％ARVC患者有家族史•室性心律失常和猝死•双心室受累（致心律失常性心肌病）•心肌细胞被纤维脂肪细胞所代替ARVC的临床特征（DSP突变患者）广东省心血病病研究所•常染色体遗传•12个独立的染色体位点显性遗传：不同的表现型和不完全外显隐性遗传：Naxos病及Carvajal综合征遗传学研究发现10个突变基因桥粒基因：PG、DSP、PKP2、DSG2和DSC2非桥粒基因：RYR2、TGFβ3、TMEM43、DES和TTN突变基因ARVC是一种“桥粒性疾病”...桥粒蛋白分类•桥粒粘附蛋白(desmogleinanddesmocollin)•犰狳蛋白(plakoglobinandplakophilin)•血小板溶素(desmoplakin)桥粒基因突变Lancet2009;373:1289–1300桥粒胶蛋白(desmocollin，DSC2)桥粒芯蛋白(desmoglein，DSG2)盘状球蛋白(plakoglobin，PG)斑菲素蛋白(plakophilin，PKP2)桥粒斑蛋白(desmoplakin，DSP)以前报道发生突变的基因桥粒基因突变的可能致病机制•桥粒结构的改变•信号通路的参与•缝隙连接的重塑•离子通道的作用桥粒结构的改变•突变的桥粒蛋白不能有效地位于闰盘•突变的桥粒蛋白影响另一个基因是野生型的桥粒蛋白，使其也不能有效地附着于闰盘•任何一种桥粒基因突变的患者都可能存在Plakoglobin蛋白的改变信号通路的参与•Plakoglobin即是结构蛋白又是信号分子•Plakoglobin突变后可脱离桥粒成份进入细胞核与β-catenin竞争，从而抑制Wnt/β-caternin通路，刺激心肌脂肪纤维化和凋亡•机制未明电镜下心肌细胞闰盘结构Desmosome桥粒Adherens粘附连接GJ缝隙连接HeartRhythm2009;6:S62–S65缝隙连接重塑•缝隙连接结构的完整性是维持心肌细胞电传导稳定的基础•桥粒蛋白突变促进邻近的缝隙连接结构重塑•但在其它结构性心肌病也发现了缝隙连接重塑，需要进一步的研究证实此种改变在发病机制中的作用离子通道的作用•离子通道的紊乱参与了心脏的多种疾病，结构性心肌病也存在离子通道的改变•Nav1.5位于心肌闰盘，桥粒基因突变可能会影响其结构和功能•尚未发现其它离子通道异常参与了ARVC的发病诊断标准1994年的诊断标准•注重右室病变，左室无／轻度受累•诊断出疾病的严重和晚期类型•特异性较高,敏感性较低,不易发现早期或无临床表现的病人•不易诊断出家族性ARVC患者家族性ARVC的诊断标准＊•右胸导联V1~V3T波倒置,年龄14岁以上•晚电位阳性•左束支阻滞型室速•室性早搏(24h大于200个)•整体性右室轻度扩张或射血分数降低而左室正常；或右室轻度节段性扩张或右室局部运动异常＊符合以上条件之一2010新的诊断标准I.整体和/或局部运动障碍和结构改变II.室壁组织学特征III.复极障碍IV.除极/传导异常V.心律失常VI.家族史Circulation.2010;121:1533-1541I.整体和/或局部运动障碍和结构改变（主要条件）二维超声:•右室局部无运动,运动障碍或室壁瘤•伴有以下表现之一:--右室流出道胸骨旁长轴(PLAXRVOT)≥32mm--右室流出道胸骨旁短轴(PSAXRVOT)≥36mm--或面积变化分数≤33%MRI:•右室局部无运动、运动障碍或右室收缩不协调•伴有以下表现之一:--右室舒张末容积/BSA≥110mL/m2(男);≥100mL/m2(女)--或右室射血分数(RVEF)≤40%右室造影:•右室局部无运动、运动减低或室壁瘤I.整体和/或局部运动障碍和结构改变（次要条件）二维超声:•右室局部无运动或运动障碍•伴有以下表现之一:•--PLAXRVOT≥29mm至32mm--PSAXRVOT≥32mm至36mm--面积变化分数33%至≤40%MRI:•右室局部无运动、运动障碍或右室收缩不协调•伴有以下表现之一:--右室舒张末容积/BSA≥100ml/m2至110mL/m2(男)≥90ml/m2至100mL/m2(女)--或右室射血分数(RVEF)40%至≤45%II.室壁组织学特征主要条件•至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞60%(或估计50%),伴有右室游离壁心肌组织被纤维组织取代,伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织次要条件•至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞60%-75%(或估计50%-65%),伴有右室游离壁心肌组织被纤维组织取代,伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织III.复极障碍主要条件•右胸导联T波倒置(V1、V2、V3),或14岁以上(不伴右束支传导阻滞,QRS≥120ms)次要条件•V1和V2导联T波倒置(14岁以上,不伴右束支传导阻滞),或V4、V5、或V6导联T波倒置•V1、V2、V3和V4导联T波倒置(14岁以上,伴有完全性右束支传导阻滞)IV.除极/传导异常主要条件•右胸导联(V1~V3)Epsilon波(在QRS综合波终末至T波之间诱发出低电位信号)次要条件•标准心电图无QRS波群增宽,QRS110ms情况下,信号平均心电图至少1/3参数显示出晚电位:－QRS滤过时程≥114msec－40μVQRS终末时程(低振幅信号时程)≥38msec－终末40msec平方根电压≤20μV－QRS终末激动时间≥55msec,测量V1或V2或V3导联QRS最低点至QRS末端包括R‘波,无完全性RBBBV.心律失常主要条件•持续性或非持续性左束支传导阻滞型室性心动过速,伴电轴向上(II、III、avFQRS负向或不确定,avL正向)次要条件•持续性或非持续性右室流出道型室性心动过速,LBBB型室性心动过速,伴电轴向下(II、III、avFQRS正向,avL负向),或电轴不明确•Holter显示室性早搏24h大于500个VI.家族史主要条件•一级亲属中有符合专家组诊断标准的ARVC/D的患者•一级亲属中有尸检或手术病理确诊为ARVD/C的患者•明确患者具有ARVC/D致病基因的有意义的突变次要条件•一级亲属中有可疑ARVC/D患者但无法证实患者是否符合目前诊断标准•可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史(35岁)•二级亲属中有病理证实或符合目前专家组诊断标准的ARVD/C患者诊断指标•明确诊断：具备2项主要条件，或1项主要条件加2项次要条件，或4项次要条件•临界诊断：具备1项主要条件和1项次要条件，或3项次要条件•可疑诊断：具备1项主要条件或2项次要条件新的诊断方法24小时的平均信号心电图•连续24小时测量晚电位的三个指标：fQRS,RMS(40)和LAS(40)•更能准确地检出ARVC患者，并与Brugada患者相区别，原因是后者24小时的晚电位存在动态改变组织多普勒•精确评估右室的血流动力学特征•可测量右室的节段性运动速度、瓣膜返流和应变等指标•但重复性稍差ARVC患者与正常对照三尖瓣环组织多普勒正常对照ARVC广东省心血管病研究所关于ARVC基因诊断的专家共识推荐I类先证者明确ACM/ARVC致病基因突变后，推荐对家庭成员和其他近亲进行特定突变基因的基因检测IIa类全面或者针对特定致病基因（ASC2，DSG2，DSP,JUP,PKP2，TMEM43）的检测对符合ACM/ARVC诊断标准的患者可能有益根据2010诊断标准，可疑有ACM/ARVC的患者（符合一个主要诊断标准或者2个次要诊断诊断）可以考虑行基因检测IIb类III类符合一个次要的诊断标准的患者不建议对其行基因检测治疗•首要目的：预防猝死•治疗策略：根据危险因素选择治疗措施•治疗措施：β受体阻滞剂抗心律失常药物植入ICD射频消融危险因素•年轻人•心脏骤停史•快速和多形性室速•晕厥•严重的右室功能不全•累及左室的心力衰竭•早发猝死的家族史ARVC治疗策略ClinResCardiol2009;98:141–158ARVC合并室性心律失常ARVC无室性心律失常猝死未遂持续性室速、晕厥和心悸无家族史有家族史高危低危高危低危病变轻微病变显著电生理检查阴性阳性Β受体阻滞剂、抗心律失常药物和ICD植入电生理检查Β受体阻滞剂、随访Β受体阻滞剂、抗心律失常药物、电生理检查和射频消融术电生理检查ICDβ受体阻滞剂•无症状基因携带者可预防性给药•可能会减慢疾病进程和减少心律失常并发症，但需要进一步研究证实抗心律失常药物•耐受性较好和非致命性室速的患者首选•索他洛尔和胺碘酮是最有效的药物，可单用或与β受体阻滞剂合用•可用电生理检查来明确药物的疗效•尚未证明该类药物能降低猝死的发生植入ICD•血流动力学不稳定的室速（I类）、伴随≥1个主要危险因素（IIa类）和有猝死家族史的ARVC患者（IIb类）•可改善患者的长期预后•但由于选择不恰当的患者及并发症的出现降低了其有效率•无症状患者和基因携带者不主张预防性植入ICDARVC患者植入ICD作为一级预防Ageatpresentation（yrs）31.9±11.932±11.131.7±12.6Male39(46)20(50)19(43)Follow-up（yrs）4.73±3.395.96±3.523.61±2.88JAmCollCardiol2011;58(14):1485-96CClinicalVariableOverallPopulationAppropriateICDNoAppropriateICD(N=84)(n=40)(n=44)射频消融•药物难治的持续性室速或ICD植入后频发的室速•即刻成功率在60％～90％，由于疾病为进展性，室速复发率较高•联合心外膜消融可降低复发率•ARVC-VT射频消融作为辅助治疗手段ARVC-RFCA美国JohnsHopkins医院的研究结果•1992年～2011年来自80个研究中心的87名ARVC室速患者共行射频消融175次•平均随访88.3±66月•患者随访1、5和10年无室速再发总比例分别为47%、21%和15％•心外膜消融患者随访1和5年无室速再发的比例分别为64%和45%CircArrhythmElectrophysiol.2012;5(3):499-505其它治疗•心力衰竭：利尿剂、洋地黄、ACEI和抗凝药•心脏移植：难治性心衰和难以治愈的室速小结•ARVC的致病机制较为复杂，目前尚未明确•尽管ARVC的诊断标准经过多次修改，但临床诊断仍较为困难，近几年在影像学、遗传学和分子生物学方面的研究进展，使ARVC的诊断符合率不断提高•由于ARVC是进展性疾病，目前尚未发现最有效的治疗措施，对患者的治疗需根据危险因素进行分层，选择最恰当的治疗方案