23-甲状腺及抗甲状腺药

甲状腺激素及抗甲状腺药目的与要求•1．掌握硫脲类抗甲状腺药的药理作用及作用机制、临床应用及应用注意事项。2．熟悉甲状腺激素的作用和用途；大剂量碘抗甲状腺作用的机制、应用、不良反应和注意事项。3．了解放射性碘与β受体阻断药的抗甲状腺作用和用途。重点、难点重点：硫脲类抗甲状腺药的药理作用、作用机制、临床应用。难点：甲状腺激素的合成及各类抗甲状腺药的作用环节。Thetwomajorthyroidhormonesarethriiodothyronine(T3)andthyroxine(T4).Theyareessentialfornormalgrowthanddevelopmentandplayanimportantroleinenergymetabolism.Thepredominantactionsofthyroidhormonesaremediatedbybindingtonuclearthyroidhormonereceptorsandmodulatingtranscriptionofspecificgenes.Antithyroiddrugsconsistofthioureas,iodide,radioiodine(131I)andβ-adrenoceptorantagonist.Thioureasinhibitthesynthesisofthyroidhormones.PropythiouracilcanalsoblocktheconversionofT4toT3inperipheraltissues.KeyConceptsHighconcentrationsofiodideappeartoinfluencealmostallimportantaspectsofiodidemetabolismbythethyroidgland,especiallyincludinganinhibitionofthereleaseofthyroidhormones.131Iexertsadestructionofthyroidglandbybetaparticles.Themajorindicationsforthetherapeuticuseofthyroidhormonesareforhormonereplacementtherapyinpatientswithhypothyroidismorcretinism,andantithyroiddrugsareforthetreatmentofhyperthyroidindividual.KeyConcepts甲状腺激素•维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素•1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（myxedema,甲减）•甲状腺激素包括–甲状腺素T4Thyroxine–三碘甲状腺原氨酸T3triiodothyroxine•甲状腺功能亢进(hyperthyroidism,甲亢)–多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的综合症–Graves病毒性弥漫性甲状腺肿最常见第一节甲状腺激素甲状腺腺泡含碘的甲状腺球蛋白T4T3水解T3作用强而快T4量较T3多，作用弱而持久一.甲状腺激素类的化学结构二.甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节•（一）合成•碘的摄取：–甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵）–甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的250倍•碘的活化和酪氨酸碘化：–碘化物经过氧化酶的作用活性碘与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合生成MIT，DIT•缩合（耦联）：–2DITT4；DIT+MITT3（过氧化酶）（二）释放：胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放（三）调节：下丘脑分泌TRH垂体前叶分泌TSHT3、T4合成，甲状腺增生FollicleepithelialcellThyroidfollicleThyroidfollicleThyroidfollicleECSpaceFollicleLumenanteriorpituitaryparaventricularnucleusHypothalamusAnteriorPituitaryThyroidglandTRH++TSHThyroid-T4,T3-SRIF三.体内过程•生物利用度：T3为50%-75%，T4为90%-95%,血浆蛋白结合率高达99%以上•T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量为T4的10倍•口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除慢；T4作用慢而弱，维持时间长•t1/2:T3为2天，T4为5天•主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄•可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意四.药理作用维持正常生长发育甲状腺功能低下：小儿呆小病成人黏液性水肿。促进代谢提高基础代谢率，使产热增多。提高机体交感—肾上腺系统的感受性甲亢病人出现神经过敏、多言好动等症状，严重者可发生甲亢性心脏病。五.作用机制•T3与甲状腺受体结合–调控该受体所中介的基因表达，发挥作用。•甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。•甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白，分子量52kD，可能为原癌基因的产物。•饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少•对T3的亲和力比T4大10倍•与胞核染色质上的受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。六.临床应用呆小病功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，则发育仍可正常。黏液性水肿一般服用甲状腺片，从小量开始，逐渐增大至足量。垂体功能低下的患者宜先用皮质激素再给予甲状腺激素。单纯性甲状腺肿以含碘食盐、食物预防为主，亦可用甲状腺片作补充治疗。T3抑制试验对摄碘率高的患者作鉴别诊断用。甲状腺激素—不良反应过量可引起甲状腺功能亢进的临床表现，在老人和心脏病患者中，可发生心绞痛和心肌梗塞，宜用β受体阻断药对抗，并应停用甲状腺激素。糖尿病、冠心病、快速型心律失常患者禁用。第二节抗甲状腺药抗甲状腺药硫脲类碘化物复方碘口服液放射性碘125Iβ-肾上腺素受体阻断剂阿替洛尔美托洛尔硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑类：甲巯咪唑，卡比马唑一、硫脲类•硫氧嘧啶类(thiouracils)–甲硫氧嘧啶–丙硫氧嘧啶•咪唑类(imidazoles)–甲巯咪唑（他巴唑）–卡比马唑（甲亢平）(一)药理作用1.抗甲状腺作用•对已合成的甲状腺激素无效，故起效缓慢。一般用药2～3周；甲亢症状开始减轻，1～3个月基础代谢率才恢复正常;能抑制外周组织的T4转化为T3，能迅速控制血清中T3水平；•长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生。2.免疫抑制作用轻度抑制免疫球蛋白生成血液中碘化物碘泵主动摄取进入甲状腺细胞与TG上的酪aa残基结合TSH过氧化物酶2MITMIT+DIT活性碘或氧化碘中间产物（I+）过氧化物酶T4T3硫脲类抑制【作用机制】(二)体内过程硫氧嘧啶类药物口服吸收迅速，20～30min起效，2h血药浓度达峰值，吸收率为80%。血浆蛋白结合率约75%，分布于全身各组织，以甲状腺浓集较多，能通过胎盘，易进入乳汁，主要经肝代谢灭活，t1/2约2h。甲巯咪唑作用较慢而持久，血浆t1/2为4～9h；卡比马唑在体内转化成甲巯咪唑才生效，作用缓慢，不宜用于甲亢危象。(三)临床应用甲亢内科药物治疗适用于轻症和不宜手术或131I治疗者，开始治疗给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制作用。当基础代谢率接近正常时，药量即可递减，直至维持量，疗程1～2年。手术前准备手术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。并于术前2w加服碘剂，以利手术进行及减少出血。甲状腺危象的辅助治疗剂量硫脲类可作为辅助治疗，以阻断甲状腺激素合成。(四)不良反应发生率为3%～12%，以甲硫氧嘧啶发生率较高。1.一般反应多为胃肠道反应，还有头痛、关节痛等。2.过敏反应皮疹、发热、荨麻疹、剥脱性皮炎等。3.粒细胞缺乏症为最严重反应。4.甲状腺肿和甲状腺功能减退5.甲状腺癌、结节性甲状腺肿等患者禁用二.碘和碘化物(KI,NaI及复方碘溶液)常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%，碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，《神农本草经》记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。药理作用•小剂量补碘，治疗单纯性甲状腺肿•大剂量–抑制T3、T4释放–抑制甲状腺蛋白水解酶–影响过氧化物酶，抑制甲状腺素的合成(Wolff-Chaikoff效应)•拮抗TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小，血管增生减轻临床应用单纯性甲状腺肿在单纯性甲状腺肿流行地区，在食盐中按1/105～1/104的比例加入碘化钾或碘化钠可防止发病。甲亢手术前准备术前二周加用liguoriodineCo，以纠正硫脲类引起的腺体增生、充血，以利于手术进行并减少出血。甲状腺危象大剂量的碘剂可阻止甲状腺激素的释放，一般24h即可充分发挥作用，需同时配合服用硫脲类。不良反应过敏反应用药后立即或几小时后发生，主要表现为血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。慢性碘中毒表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症状等。诱发甲状腺功能紊乱长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用。三.放射性碘•药理作用机制–辐射（β射线等）损伤甲状腺实质•临床应用–甲状腺摄碘功能测定：甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后–甲状腺功能亢进治疗临床应用放射性碘是131I，t1/2为8.1d四.β肾上腺素受体阻断药作用机制主要通过阻断β受体，减轻甲亢患者交感—肾上腺系统兴奋症状，此外，还可抑制甲状腺激素分泌及外周组织T4脱碘成为T3。临床应用用于控制甲亢症状、甲亢术前准备及甲状腺危象的辅助治疗。若与硫脲类合用则疗效更佳。教材和参考书•教材：《实用药理基础》张虹主编，化学工业出版社。参考书：1．《Thebasicandclinicalpharmacology》，9thedition，editedbyKatzung，2001。2．《Thepharmacologicalbasisoftherapeutics》，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。3．《Pharmacology》，4thedition，editedbyRangandDale，1999。4．《药理学》七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。思考题•1．试述治疗甲状腺功能亢进(甲亢)的药物分类与作用环节。2．甲状腺素的主要药理作用和适应症是什么？Thanks