血红素与胆色素代谢

Chapter11血红素与胆色素代谢Metabolismofhemeandbilepigment§1血红素的化学§2血红素的生物合成§3胆色素代谢§4血红素与胆红素代谢的医学问题§1血红素的化学NNNNFeCH2CH2COOHCH2CH2COOHCH3CH3CH=CH2H3CH3CCH2CHFe卟啉环平面血红素结构血红素是一种铁卟啉化合物，Fe2+与氧结合，运输至全身各组织细胞，与细胞氧的供给和利用密切相关正常情况下，血红素与氧结合与否，都不会引起Fe2+价态的变化，Fe2+→Fe3+，不能与氧可逆结合；细胞色素中靠价态变化传递电子含血红素的蛋白有:血红蛋白肌红蛋白细胞色素过氧化氢酶过氧化物酶血红素作为辅基血红素游离出金属离子，剩下的卟啉环代谢分解，生成胆色素§2血红素的生物合成人体内的血红素主要分布在红细胞血红蛋白中含有的血红素：85%-90%肌红蛋白中：10%细胞色素、过氧化物（氢）酶：＜1%合成的组织和亚细胞定位参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。合成原料甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+（一）合成原料与部位+(1)δ氨基-γ-酮戊酸(ALA)的生成（线粒体）ALA合酶（磷酸吡哆醛）辅酶A+CO2限速酶琥珀酰CoACH2CH2COOHC~SCoAOALACH2CH2COOHCOCH2NH2CH2NH2COOHGly（二）合成过程：可分四个阶段(2)卟胆原(PBG)的生成（胞液）2ALA2H2OALA脱水酶CCH2CH2COOHCH2OH2NCH2CH2COOHCHONHCHHCCCCNCH2H2NCH2CH2CH2COOHCOOHH卟胆原(PBG)（对铅敏感）4×卟胆原CH2COOHCH2CH2COOHNCH2H2NH(3)尿卟啉原Ⅲ(UPGⅢ)和粪卟啉原Ⅲ的生成（胞液）3NH3卟胆原脱氨酶(尿卟啉原I合酶)A:-CH2COOHP:-CH2CH2COOHNHAPNCH2HAPNCH2H2NHAPNHAPCH2CH2H线性四吡咯NHAPNCH2HAPNCH2H2NHAPNHAPCH2CH2HNH3自然环化尿卟啉原Ⅲ同合酶12346587尿卟啉原Ⅰ（随尿排出）AAAAPPPP12346587尿卟啉原ⅢAAAAPPPPA:-CH2COOHP:-CH2CH2COOHM:-CH3尿卟啉原Ⅲ脱羧酶4CO212346587尿卟啉原ⅢAAAAPPPP粪卟啉原Ⅲ12346587MMMMPPPPP:-CH2CH2COOHM：-CH3V:-CH=CH2粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶4H+2CO2线粒体(4)血红素的生成（线粒体）粪卟啉原Ⅲ12346587MMMMPPPP12346587MMMMVV原卟啉原ⅨPP原卟啉原Ⅸ氧化酶6H线粒体原卟啉原Ⅸ12346587MMMMVVPP原卟啉ⅨNNHNHNVVPPMMMMPP亚铁螯合酶Fe2+原卟啉ⅨNNHNHNVVPPMMMMPP血红素NNNNVVPPMMMMFePP在骨髓中与珠蛋白结合生成血红蛋白在肝脏或其他组织，与相应蛋白质结合，形成其他含血红素的蛋白质转运到胞液中①合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；②合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质；③合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。血红素合成的特点（三）血红素合成的调节1.ALA合酶(限速酶，主要调节点）（3）某些类固醇激素，如雄激素及雌二醇（睾酮还原物——5β-二氢睾丸酮）（4）镇静类或消炎类药物诱导ALA合酶的生成（1）血红素别构抑制ALA合酶阻遏ALA合酶的生成高铁血红素强烈抑制ALA合酶（2）促红细胞生成素(EPO)缺氧时，EPO分泌↑血红素合成↓血红素合成↑2.ALA脱水酶、亚铁螯合酶对重金属敏感。如铅中毒，与酶结合，特征是贫血。（5）VitB6血红素合成§3胆色素代谢胆色素（bilepigment）是血红素的降解产物主要包括胆红素（bilirubin）、胆绿素（biliverdin）、胆素原（bilinogen）和胆素（bilin）胆红素代谢是胆色素代谢的中心一、胆红素的来源与生成体内以血红素为辅基的蛋白分解释放出的血红素为胆红素的直接来源70~80%的胆红素由衰老红细胞破坏、释放出的血红蛋白分解10~20%的胆红素来自组织非血红蛋白的血红素极少部分来自骨髓造血过程中生成的血红蛋白或血红素，以及少量未成熟红细胞的分解产生（一）胆红素的来源（二）胆红素的生成血红素胆绿素珠蛋白胆红素（游离型胆红素或未结合胆红素）血红蛋白O2血红素加氧酶NADPH+H+COFe3+微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液网状内皮系统肝、脾、骨髓（限速酶）衰老的RBC胆绿素血红素加氧酶是胆红素生成的限速酶，需要O2和NADPH参加，受底物血红素的诱导胆红素显示亲脂、疏水的特性，易透过细胞膜它透过血脑屏障进入脑组织时，它能抑制大脑RNA和蛋白质的合成作用及糖代谢；与神经核团结合可产生核黄疸，可引起脑组织不可逆损害。在血液中主要与血浆清蛋白结合成胆红素-清蛋白复合物进行运输1、胆红素的运输载体胆红素结合位点结合胆红素20-25mg/dl（正常浓度0.1-1.0mg/dl）高亲和力结合位点低亲和力结合位点二、胆红素在血液中的运输增加了胆红素在血浆中的溶解度，便于运输限制胆红素自由透过各种生物膜，避免对组织细胞产生毒性作用生理意义：胆红素的转运胆红素+清蛋白胆红素—清蛋白1）清蛋白的结合，暂时限制胆红素毒性并促进其运输，2）不能透过肾，在尿中不出现，只存在于血液中，称血胆红素，3）胆红素与清蛋白以非共价结合，不牢固、易解离，称游离胆红素，4）以上胆红素还未经肝处理，统称为未结合胆红素。2、影响胆红素-清蛋白结合的因素过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合，并干扰脑的正常功能，称胆红素脑病或核黄疸。有机阴离子：脂肪酸、胆汁酸、磺胺类、抗生素、水杨酸临床意义：与胆红素竞争与清蛋白结合使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性在新生儿高胆红素血症时，对多种有机阴离子药物必需慎用。血浆[胆红素-清蛋白]（未结合胆红素）竞争性有机阴离子（如磺胺类、脂酸等）[清蛋白]↑[胆红素]脂性膜[胆红素-脂类][胆红素]细胞1、肝细胞对胆红素的摄取三、胆红素在肝细胞内的代谢Y蛋白或Z蛋白胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白胆红素-清蛋白复合物肝血窦清蛋白胞膜特异受体摄取肝细胞液肝细胞内质网当血液入肝窦时，肝细胞膜上的特殊载体蛋白结合胆红素，使其从清蛋白分子上脱离，并被转运到肝细胞内与胞液中Y和Z蛋白结合(主要是Y蛋白)，当Y蛋白结合饱合时，Z蛋白的结合才增多。这种结合使胆红素不能返流入血，从而使胆红素不断向肝细胞内透入血中胆红素以“胆红素-清蛋白”的形式送输到肝脏放射性标记胆红素实验表明，大约只需18分钟就可从血浆中清除50%的胆红素。肝细胞内两种载体蛋白Y蛋白和Z蛋白起重要作用两种载体蛋白(以Y蛋白为主)能特异性结合包括胆红素在内的有机阴离子“胆红素－Y蛋白”(胆红素－Z蛋白)形式送至内质网(耗能、可逆）。如果肝细胞处理胆红素的能力下降，或者生成胆红素过多，超过了肝细胞处理胆红素的能力，则已进入肝细胞的胆红素还可返流入血，使血中胆红素水平增高。Y蛋白是一种碱性蛋白，分子量为44~46kDa，约占肝细胞胞液蛋白质总量的2%一种诱导蛋白，苯巴比妥可诱导Y蛋白的合成甲状腺素、溴酚磺酸钠(BSP)和靛青绿(ICG)等可竞争结合Y蛋白，影响胆红素的转运故又称Y蛋白为“配体结合蛋白”(ligand)由于新生儿在出生7周后Y蛋白才达到正常成人水平，故易产生生理性的新生儿非溶血性黄疸，临床上可用苯巴比妥治疗当胆红素浓度较低时，胆红素优先与Y蛋白结合。在胆红素浓度高时，则Z蛋白与胆红素的结合量增加。Z蛋白是一种酸性蛋白，分子量为12~14kDa，与胆红素亲和力小于Y蛋白。肝细胞对胆红素的摄取主要通过特异受体、Y蛋白、Z蛋白与之结合并将其运至内质网，进一步转化总结：UDPGAUDP胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（BR-UDPGA-T）HHHCH2CH2CONCHONCH2NHCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHOCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOH未结合胆红素双葡萄糖醛酸胆红素酯结合胆红素肝细胞对胆红素的转化作用（内质网）2、在内质网中，胆红素在胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（BR-UDPGA-T）的催化下，接受来自UDP-葡萄糖醛酸的葡萄糖醛酸基，生成胆红素葡萄糖醛酸酯。称此时的胆红素为结合胆红素结合胆红素较未结合胆红素脂溶性弱而水溶性增强，与血浆清蛋白亲和力减小，故易从胆道排出，也易透过肾小球从尿排出每分子胆红素可结合2分子葡萄糖醛酸不易通过细胞膜和血脑屏障，因此不易造成组织中毒，是胆红素解毒的重要方式范登堡试验（VandenBergh）：用来鉴别结合胆红素和未结合胆红素用重氮试剂（重氮苯磺酸）与胆红素吡咯环上亚氨基反应，形成偶氮化合物，其在中性介质中呈紫红色结合胆红素与重氮试剂直接反应，称为直接胆红素未结合胆红素分子的吡咯环上亚氨基与丙酸基形成氢键，必须先加入乙醇、甲醇或尿素等加速剂破坏氢键，才能与重氮试剂反应，生成紫红色化合物，称为间接胆红素两类胆红素的比较未结合胆红素结合胆红素水溶性小大与葡萄醛酸结合未结合结合经肾随尿排出不能能细胞膜通透性与毒性大小与重氮试剂反应间接反应阳性直接反应阳性酯型胆红素直接胆红素肝胆红素常见其他名称非酯型胆红素间接胆红素血胆红素游离胆红素3、肝细胞对胆红素的排泄肝细胞中结合胆红素逆浓度梯度主动转运肝在胆色素代谢中的作用是摄取、结合、排泄毛细胆管肠道胆红素在内质网经结合转化后，在胞浆内经过高尔基复合体、溶酶体等作用，运输并排入毛细胆管随胆汁排出毛细胆管内结合胆红素的浓度远高于细胞内浓度排泄过程如发生障碍，则结合胆红素可返流入血，使血中结合胆红素水平增高。糖皮质激素诱导葡萄糖醛酸转移酶的生成，促进胆红素与萄萄糖醛酸结合对结合胆红素的排出也有促进作用治疗高胆红素血症尿胆素原中胆素原粪胆素原结合胆红素游离胆红素葡萄糖醛酸基+2H+4H肠菌+8H-2H-2H-2H尿胆素中胆素粪胆素胆素(黄色)4、胆红素在肠道中的变化及胆素原的肠肝循环（1）胆红素在肠道中的变化（还原）结合胆红素10～20%重新吸收胆素原胆素排泄80%～90%生理意义:可排出大部胆素原体循环原型（2）胆素原的肠肝循环尿胆素排0.5～4mg/d生理情况下，肠道中约有10-20%的胆素原可被重吸收入血，经门静脉进入肝脏，大部分(约90%)以原形经胆汁分泌排入肠腔。此过程称为胆色素的肠肝循环少量(10%)胆素原可进入体循环，可通过肾小球滤出，由尿排出，即为尿胆素原。尿胆素原在空气中被氧化成尿胆素，是尿液的主要色素尿胆素原、尿胆素及尿胆红素临床上称为尿三胆。血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白NADPH+H+胆红素清蛋白复合物血液胆红素Y,Z蛋白胆红素-Y胆红素-Z葡萄糖醛酸胆红素酯胆素原胆素排泄葡萄糖醛酸胆红素酯胆红素胆素原尿胆素FeNADPH+H+COO2网状内皮系统肝葡萄糖醛酸肠肝循环肠管UDPGA肾胆色素的代谢过程清蛋白胆素原§4血红素与胆色素代谢的医学问题血红素代谢障碍引起卟啉症胆色素代谢异常引起黄疸一、卟啉症（porphyria）由于血红素合成障碍，使血红素的前体物——卟啉类化合物在体内堆积，导致排泄增多，所引起的疾病称为卟啉症（porphyria）酶缺陷引起早期阶段ALA和卟胆原在体内堆积，出现绞痛和神经系统紊乱，引起神经麻痹晚期阶段卟胆原脱氨酶缺陷粪卟啉原氧化脱羧酶缺陷粪卟啉原堆积，其对光敏感，激活产生氧自由基，损害细胞，皮肤出现红斑、水疱，糜烂，结痂后留瘢痕或褐色素沉着二、黄疸（jaundice）正常人血浆中胆红素的总量不超过1mg/dl，其中结合型约占4/5凡能引起胆红素的生成过多，或使肝细胞对胆红素处理能力下降的因素，均可使血中胆红素浓度增高，称高胆红素血症(hyperbilirubinemi