纵观血脂管理指南

纵观血脂管理指南低密度脂蛋白（LDL）通过紊乱内皮细胞功能、积聚氧化脂质、形成泡沫细胞和炎症反应等途径，在动脉粥样硬化发生、发展过程中起着重要的作用。数十年临床研究明确表明通过不饱和脂肪酸饮食、部分回肠旁路手术或降脂药物等降低LDL-C的治疗可以显著改善动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）危险因素并降低心肌梗死、卒中和冠心病死亡等ASCVD事件的风险。目前尽管已出台一系列针对LDL相关心血管风险的指南推荐，但接受标准化降脂治疗的患者数目仍不尽如人意。导致患者治疗不佳的因素有很多，而不知如何从众多的指南中选择针对不同患者的最佳的治疗方案或许是其中至关重要的一条。2013年3月，美国心脏病学会（ACC）批准了一项为期3年的多层次质量启动项目——LDL：AddresstheRisk，通过增强对脂质管理缺陷和管理LDL相关风险重要性的认识改善患者预后。该项目的内容之一，LDL：AddresstheRiskThinkTank会议于2013年10月在华盛顿召开，与会人员包括17家医疗专业机构代表和其他致力于脂质学和减少心血管疾病风险的专家。本篇综述主要归纳总结LDL：AddresstheRiskThinkTank会议上强调的关于脂质管理的担忧，即众多且有时候不一致的LDL相关风险管理指南实施问题，对全世界范围内广泛应用的指南进行评估。另外，本文还阐述了指南制定进程和方法的异同，专家意见的纳入/排除和大型随机对照试验及荟萃分析证据，制定证据强度和水平的方法，心血管风险评估推荐运算方法，特定脂蛋白治疗和特殊患者人群治疗等。1.LDL-相关ASCVD风险管理指南推荐1.1国家胆固醇教育计划成人治疗小组2001和2002年，国家胆固醇教育计划（NCEP）发布了成人高血脂检测、评估和治疗第三次报告（ATPIII），更新了胆固醇检测和管理指南推荐。每一项证据声明均体现了证据类别或类型以及证据强度。将标准化空腹血脂检测作为优先初始检测方法。ATPIII强调有CHD临床表现患者采用强化治疗方案，同时也认识到具有多种危险因素人群的冠心病风险。ATPIII推荐采用Framingham风险评估运算计算10年绝对CHD风险，以识别能获益于强化降脂治疗的多危险因素患者。糖尿病被视为CHD等危症，具有多种代谢危险因素（代谢综合征）的患者需强化改善生活方式。ATPIII指南推荐最佳LDL为100mg/dl，高密度脂蛋白HDL从35mg/dl轻微升高至40mg/dl，对于甘油三酯≥200mg/dl的患者，推荐优先计算非HDL-C指导治疗。因此，高脂血症患者治疗主要目标为LDL-C，次要治疗目标位非HDL-C。2004年ATPIII更新考虑了2001年至2004年间发表的5项主要临床试验结果，这些试验支持糖尿病作为高危/CHD等危症，老年人降低LDL-C的益处，极高危患者可将LDL-C≤70mg/dl作为选择性目标以及甘油三酯≥200mg/dl或HDL-C较低患者采用他汀联合fibrate或烟酸治疗方案等。近10年来，美国一直讲NCEPATPIII指南和2004年更新作为具有ASCVD风险的高脂血症患者的标准治疗指南。1.2国际动脉粥样硬化协会2013年7月在线发表的国际动脉粥样硬化协会（IAS）全球血脂紊乱管理指南推荐基于全世界多个地区专家共识制定而成。就一级预防而言，RCT和多国家研究有限，因此，针对无ASCVD临床表现的患者的指南推荐往往基于流行病学、遗传学、基础研究以及可获取的临床研究。IAS指南目标是综合现有指南并提供全国范围内适用的国际共识，优先评估终身总ASCVD发病率和/或死亡率而非10年ASCVD风险，并以此作为一级预防目标。IAS共有4种长期风险评估工具（2种源自Framingham，还有2种分别源自心血管终身风险集中项目和QRISK），并根据特定种族人群推荐合适的风险运算公式。IAS倾向于将非HDL-C作为降脂治疗主要目标，因为专家成员认为非HDL-C更能反映甘油三酯升高情况下的粗动脉粥样硬化作用，另外，非HDL-C可以在非空腹状态下检测，LDL-C则作为治疗替代指标。IAS定义了一级和二级预防中促动脉粥样硬化脂蛋白的“最佳水平”，与ATPIII指南中的不同，也没有明确具体目标值。最后，IAS推荐按照患者长期ASCVD风险调整降脂治疗强度，而治疗效能取决于医生的临床判断。1.3欧洲心脏病协会/欧洲动脉粥样硬化协会2011年出台的欧洲心脏病协会/欧洲动脉粥样硬化协会(ESC/EAS)血脂紊乱管理指南对普遍欧洲人群及特殊和局部地区人群的一级和二级预防中降脂治疗进行了全面的推荐，每一条推荐均体现了证据等级和证据水平。与NCEPATPIII和IAS指南相似，ESC/EAS指南推荐降脂治疗强度依风险水平而定。在风险评估运算方面，ESC/EAS优先推荐采用SCORE（系统性冠脉风险评估）系统评估10年总致命ASCVD风险（首次致命动脉粥样硬化事件、心脏病发作、卒中或其他包括心源性猝死在内的阻塞性动脉疾病）。ESC/EAS指南推荐患者初始评估应包括脂质全套指标，也应该包括非HDL-C和甘油三酯/HDL-C比值。载脂蛋白B（ApoB）或ApoB/ApoA1或许可作为替代危险标志。LDL-C是治疗的主要目标。与NCEPATPIII指南更新一致，对于极高危患者（ASCVD、糖尿病、慢性肾脏病或10年总ACSVD风险SCORE≥10%），LDL-C目标值为70mg/dl或下降50%（目标值无法达到的情况下）。对于高危ASCVD风险患者（ASCVD单一风险显著升高或5%≤SCORE10%），建议LDL-C目标值100mg/dl。针对代谢综合征、糖尿病或慢性肾脏病合并血脂紊乱患者，ESC/EAS指南建议测量非HDL-C或ApoB，并作为治疗次要目标，这一点与NCEPATPIII指南更新相似。欧洲心血管疾病预防2012版、ESC糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南以及欧洲糖尿病研究协会都支持上述ESC/EAS血脂紊乱管理指南。1.4加拿大心血管协会加拿大心血管协会（CCS）于2012年更新了诊断和治疗血脂紊乱预防成人心血管疾病指南。该指南采用GRADE系统评定证据强度和质量。与NCEPATPIII、IAS和ESC/EAS指南一致，CCS指南建议降脂治疗强度按ASCVD风险水平调整，该指南推荐的风险评估运算为Framingham风险评分（FRS），并评估10年总ASCVD风险。如若有一级亲属早年ASCVD家族史，FRS风险评估则翻倍计算，参考修正的FRS。CCS指南将LDL-C作为主要治疗目标，推荐最佳LDL-C≤2.0mmol/l或接近77mg/dl。非HDL-C和ApoB则作为最佳风险减少替代治疗目标。（非HDL-C≤2.6mmol/l，ApoB≤80mg/dl）。对于FRS介于5%-19%之间的中危患者，脂蛋白a、高敏感型C反应蛋白、冠脉钙评分、踝肱指数或其它非侵入性检查可作为次要检查项目。1.5美国临床内分泌医生协会美国临床内分泌医生协会（AACE）血脂紊乱和动脉粥样硬化预防指南2012年更新是根据AACE标准化制定临床实践指南条例2010年更新制定的。每一条推荐均体现了证据水平（基于证据治疗和强度）。AACE指南推荐采用FRS和Reynolds风险评分作为风险评估工具。女性CAD风险评估优先选用Reynolds风险评分工具。空腹血脂检测被该指南推荐用于心血管风险极限评估。在甘油三酯升高（200-500mg/dl），胰岛素抵抗和/或CAD存在的情况下，计算非HDL-C比单纯LDL-C或更准确评估风险。ACCE指南还推荐测量ApoB作为成功降LDL-C治疗的指标。推荐治疗目标与ATPIII指南相似，另外还有初级预防最佳ApoB90mg/dl，患有CAD或糖尿病患者最佳ApoB80mg/dl。2.特定人群LDL相关ASCVD风险管理除了对在众多的血脂指南中选择合适的指南存在疑惑，对于儿童、老年人、妇女、患有心脏代谢风险或糖尿病的患者、慢性肾脏病患者以及家族性高胆固醇血症患者这些特殊人群的指南选择同样令人头痛。针对这些人群的血脂指南详见下表。来源推荐用于风险评估检测的脂蛋白推荐脂蛋白治疗目标推荐的风险计算运算公式NCEPATPIII空腹血脂检查，甘油三酯200mg/dl计算非HDL-C主要目标：LDL-C次要目标：非HDL-C明确CHD危险因素数目Framingham10年绝对CHD风险IAS空腹血脂检查，计算非HDL-C非HDL-C，LDL-C作为治疗替代目标终身总ASCVD发病/死亡风险（Framingham，心血管终身风险集合项目或QRISK）ESC/EAS空腹血脂检查，计算非HDL-C和甘油三酯/HDL-C比值；apoB或apoB/apoA1比值作为替代危险标志主要目标：LDL-C次要目标：非HDL-C或apoB（心脏代谢风险患者）10年总致命ASCVD风险（SCORE系统）CCS空腹血脂检查，主要目标：10年总ASCVD事计算非HDL-C；apoB可作为替代危险标志LDL-C次要目标：非HDL-C和apoB件风险（Framingham风险评分）AACE空腹血脂检查，甘油三脂200-500mg/dl，糖尿病，胰岛素抵抗或临床CAD患者计算非HDL-C更为准确主要目标：LDL-C次要目标：心脏代谢风险或临床CAD患者选非HDL-C；apoB用于评估降LDL-C治疗男性：冠脉事件Framingham风险评分女性：Reynolds风险评分（10年冠脉事件、卒中或其它严重心脏疾病风险）ADA/AHA心脏代谢风险声明非HDL-C，apoB，LDL-P强烈推荐apoB和非HDL-C作为次要目标30年/终身全球ASCVD风险ADA：糖尿病医疗标准空腹血脂检查LDL-C无KDIGO空腹血脂检查筛查更严重的血脂紊乱方式和血脂紊乱继发性原因无循证他汀治疗/他汀剂量取决于CKD分期、年龄和eGFR老年人ASCVD空腹血脂检查主要目标：N/A二级预防：AHA声明甘油三酯200mg/dl时计算非HDL-CLDL-C次要目标：非HDL-C国家脂质协会：家族性高胆固醇血症空腹血脂检查LDL-C无儿童和成人心血管健康和风险减少综合指南空腹血脂检查，计算非HDL-C主要目标：LDL-C次要目标：非HDL-C无，治疗基于ASCVD危险因素数目AHA女性心血管疾病预防指南空腹血脂检查，60岁女性和CHD风险10%考虑检测高敏C反应蛋白LDL-C更新的Framingham风险评分（冠脉，脑血管和外周血管疾病和心衰事件）Reynolds风险评分（10年冠脉事件、卒中或其它严重心脏疾病风险）2013ACC/AHA血脂指南空腹血脂检查筛查更严重的血脂紊乱方式和血脂紊乱继发性原因LDL-C测量用于评估治疗反应和依从性治疗以4类获益于中等或高强度他汀治疗的人群为导向CV风险计算器（10年总ASCVD事件风险）终身风险针对20-59岁人群不同血脂指南比较下面着重回顾慢性肾脏病患者LDL-相关风险管理最新指南推荐，其代表了脂蛋白目标治疗方法的改变。2.1慢性肾脏病肾脏病：改善全球预后（KDIGO）专家组发表的2013年慢性肾脏病患者血脂管理临床实践指南与之前的肾脏病预后质量启动组于2003年和2007年发表的指南大相径庭。肾脏病学、心脏病学、流行病学和脂质学领域专家组成的国际专家组采用GRADE系统评估证据水平。但是，专家组承认该指南推荐主要基于少数大型RCTs和他汀试验CKD患者亚组事后分析。KDIGO2013指南推荐CKD患者采用空腹血脂指标作为起始评估，主要出于识别更为严重的高胆固醇血症或高甘油三酯血症类型并排除可治疗或二次血脂紊乱。Alberta肾脏病研究表明在不依赖透析的CKD患者中，LDL-C与ASCVD的关系强度弱于普通人群。这可能CKD患者中的致动脉粥样硬化血脂紊乱有关，致动脉粥样硬化以低水平LDL-C，LDL颗粒浓度升高，小密度LDL增加，HDL-C减少和甘油三酯增加为特征。因此，根据KDIGO指南，LDL-C作为不依赖透析的进展性CKD患者冠脉风险指标效能下降，也