第三章_药物的杂质检查

1第三章药物的杂质检查2学习要求•掌握：药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质限量的概念和计算，一般杂质和特殊杂质检查方法。•熟悉：药物中杂质的鉴定方法•了解：热分析法的基本原理和在杂质检查中的应用3第三章药物的杂质检查法第一节药物的杂质与限量第二节杂质的检查方法第三节药物中一般的检查第四节特殊杂质的检查与鉴定方法第三章4第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度二、药物杂质的来源三、药物杂质的分类四、杂质的限量第三章5第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度杂质：任何影响药物纯度的物质均称为杂质第三章67第三章第一节概述—药物的纯度要求——指药物纯净的程度,是反映药品质量的一项重要指标.评价：药物外观、理化常数、杂质检查和含量测定.——综合评定药物的纯度.杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容.1.药物的纯度8第三章第一节药物的杂质与限量2.药物纯度与试剂纯度共同点：均规定所含杂质的种类和限量.不同点：a.药物纯度—又称为药用规格,主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.9第三章第一节药物的杂质与限量b.化学试剂的纯度——是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕10第三章第一节药物的杂质与限量例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格对可溶性钡盐不做检查.检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格如存在可溶性钡盐则导致医疗事故.检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等化学试剂不能代替药品使用11例.临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是A.所含杂质的生理效应不同B.所含有效成分的量不同C.所含杂质的绝对量不同D.化学性质及化学反应速度不同E.所含有效成分的生理效应不同12第三章第一节药物的杂质与限量二、药物杂质的来源1、药物生产过程引入2、药物贮存期间引入13第三章第一节药物的杂质与限量(4)合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂.1生产过程中引入(1)所用原料不纯(2)合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等.（3）从药用植物中提取分离过程中引入14第三章二杂质来源第一节药物的杂质与限量例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2SO470~75C+乙酰化不完全水杨酸(杂质)15第三章制剂过程中可能产生新物质如：制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂进一步脱羧转化对氨基苯甲酸苯胺引起毒性反应第一节药物的杂质与限量16第三章残留溶剂第一节药物的杂质与限量华法林钠原料药检查异丙醇地塞米松磷酸钠甲醇和丙酮提取异丙醇中结晶17第三章二杂质来源第一节药物的杂质与限量　　产生杂质发霉潮解、型转化、聚合、异构化、晶水解、氧化、分解在外界条件药品气、微生物温度、湿度、日光、空（二）贮藏过程中引入杂质18易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等19第三章二杂质来源第一节药物的杂质与限量例1:利血平在日光、有氧存在下,易氧化变质光氧化产物无降压作用。例2：维生素C在储存期间外观易变色，颜色随储存时间延长而逐渐变深。20例在药物生产过程中引入杂质的途径为A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质21第三章三杂质的分类第一节药物的杂质与限量1、按来源可分为2类一般杂质——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质——指在特定药物的生产或贮存过程中引入的杂质,有关物质（RelatedSubstances/Compounds）22一般杂质：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。23特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。24第三章第一节药物的杂质与限量2、按来源可分为2类工艺杂质——合成中未反应完全的反应物，试剂、中间体、副产物杂质.降解产物、外来杂质——从反应物、试剂中混入的杂质25第三章第一节药物的杂质与限量3、按毒性可分为2类信号杂质——指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.毒性杂质——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.26第三章第一节药物的杂质与限量4、按化学类别和特性分为3类无机杂质——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.有机杂质——中间体、副产物、分解物、异构体.残留溶剂——反应过程中的提取溶剂27第三章第一节药物的杂质与限量有机杂质分为2类特定杂质——指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质(结构已知和结构未知的杂质)。非特定杂质——在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类与概率并不固定。28按毒性分类杂质的种类毒性杂质和信号杂质按来源分类按理化性质分类工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质有机杂质、无机杂质、残留溶剂一般杂质和特殊杂质第一节药物的杂质与限量第三章29第三章第一节药物的杂质与限量药物中杂质的来源与种类——有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度药物中可能存在的杂质——决定杂质检查的项目30第三章第一节药物的杂质与限量四、杂质的限量——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量.百分表示(%)百万分之几表示(ppm)限量表示方法31杂质量≤杂质限量＜杂质量药品合格药品不合格第一节药物的杂质与限量第三章32第三章第一节药物的杂质与限量四、杂质的限量1.杂质限量的控制方法：——限量检查法——对杂质进行定量测定33第三章第一节药物的杂质与限量三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法2限量检查法34限量检查法（LimitTest）特点：不需知道杂质的准确含量,有对照品第一节药物的杂质与限量第三章①.标准对照法35操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.第一节药物的杂质与限量第三章取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理,比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定.36对照样品样品管所显颜色或浑浊浅于对照管日光平行操作纳氏比色管37第一节药物的杂质与限量第三章平行原则供试溶液和对照溶液在完全相同的条件下反应加入试剂反应的温度放置时间38②灵敏度法系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。特点：不需对照品第一节药物的杂质与限量第三章39在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应.既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.第一节药物的杂质与限量第三章不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNOHNOml5033如：蒸馏水中氯化物的检查5滴1mL0.2mg/50mL4µg/mL40③比较法测定特定待检杂质的参数（如：吸光度等）与规定的限量比较，不得更大特点：准确测定杂质的量，不需对照品第一节药物的杂质与限量第三章41例：肾上腺素中肾上腺酮的检查第一节药物的杂质与限量第三章供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液样品(0.05mol/L)A310nm规定：A310nm≯0.0542④限量计算公式第一节药物的杂质与限量第三章％供试品量杂质最大允许量杂质限量100(%)％供试品量标准溶液的体积标准溶液的浓度100%100SVC(%)L43610SCV)ppm(L若用ppm表示杂质限量则：注意:①单位是否统一②供试品是否有稀释③表示方法%或ppm第一节药物的杂质与限量第三章44-,Cl25ml100ml2.0g依法检查样品过滤溶解水%01.0%100100251000201.05L例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液:标准NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算：氯化物限量是多少(%)？第一节药物的杂质与限量第三章45规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4pH3.5buff,6101000401.0V5)ml(0.21001.0510004V6例2.葡萄糖中重金属的检查方法：第一节药物的杂质与限量第三章46例3磷酸可待因中吗啡的检查取本品0.10g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？%1.0%10010.00.5100102SVCL34797：71．检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供试品的量为A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g48g0.2%100%0001.01012%1006LcVS已知：c＝1g/ml＝1×106g/mlV＝2mlL＝0.0001%49．检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2mlB.0.4mlC．2mlD.1mlE.20ml50ml110100.1101066cSLV51一、杂质的研究规范（一）有机杂质的名称（二）杂质检查项目的确定（三）杂质限度的确定（四）杂质检查方法的选择与验证第二节杂质的检查方法52第二节杂质的检查方法第三章（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称1.杂质的化学名称作为项目名称例卡比马唑及及其片剂中——甲巯咪唑肾上腺素——酮体2.某类杂质的总称作为项目名称例硝酸毛果芸香碱——其他生物碱黄体酮——有关物质3.检测方法作为项目名称例杂质吸光度溶液透光率易炭化合物53第二节杂质的检查方法第三章（二）杂质检查项目的确定根据其原料药、生产工艺及稳定性情况确定——药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物——单一对映体：其他对映体——消旋体药物：旋光度检查54第二节杂质的检查方法第三章（三）杂质限度的确定在确保用药安全有效的前提下对于有药理活性或毒性的杂质1.生产的可行性2.批与批之间的正常波动3.药品本身的稳定性合理55第二节杂质的检查方法第三章有机杂质的限度确定每一个已知杂质、未知杂质及总杂质无机杂质的限度确定根据1.杂质的毒性2.对药品本身质量（如稳定性）的影响3.各批次产品的实测结果而定各国药典收载的质量标准、我国已批准上市产品的注册标准中包含有各类无机杂质的限度。56第二节杂质的检查方法第三章（四）杂质检查方法的选择与验证检测方法：化学法光谱法色谱法有机杂质：色谱法，HPLC法。检测限符合质量标准中对杂质限度的要求检测限≯杂质的报告限度57第二节杂质的检查方法第三章二、杂质的常用检查方法（一）化学方法（二）色谱方法（三）光谱方法（四）物理方法58第二节杂质的检查方法第三章（一）化学方法1.显色反应检查法杂质与试剂产生颜色时，采用比色法控制杂质的限量2.杂质与一定试剂反应产生沉淀间苯二酚中邻苯二酚检查.3.生成气体的检