心力衰竭药物治疗

心力衰竭的药物治疗本讲背景•CHF是各种心血管病的终末阶段•CHF严重危害着人类的健康，发病率仍在增加。•CHF发病机制和治疗已取得重要进展。心力衰竭分为三个阶段•1、无症状性心力衰竭。要重视对无症状性心力衰竭的防治。•2、慢性充血性心力衰竭。•3、难治性充血性心力衰竭。•心力衰竭的死亡方式•1、1/3为完全未预料的猝死)(SCD)。•2、1/3为心力衰竭恶化基础上的猝死。•3、1/3为泵功能进行性衰竭死亡。心衰学说的发展•心肾学说---(40-60年代)后向性衰竭与前向性衰竭学说。•血流动力学学说---(60-80年代)心脏的前负荷及后负荷学说。•神经激素学说---(80-90年代)心衰不仅是血流动力学异常，也是神经激素功能紊•心室重塑学说---(90年代中期以后)心衰是心室重塑的结果，神经内分泌和细胞因子系统过度激活。传统的心衰常规治疗疗效和问题•强心、利尿、扩血管。•疗效改善临床症状。增强心功能(LVEF、活动耐量)。•问题不能延长生存时间。不能降低CHF的死亡率(V-HeFTⅡ)。RAAS激活血管紧张素11SNS激活去甲肾上腺素心肌肥厚，凋亡，缺血心律失常，纤维化心室重塑，心衰产生和进展新的心衰常规治疗•血管紧张素转换酶抑制剂(含ARB)利尿剂，β受体阻滞剂的联合应用，并用或不用地高辛。•现代心力衰竭治疗的目的•①预防心力衰竭。•②减少病残率，保持或改善生活质量。•③降低死亡率，延长寿命。利尿剂在心力衰竭治疗中的地位•1。与任何其它治疗心衰的药物相比,利尿剂能更快的缓解症状，增加尿钠排泄，减轻液体潴留，降低静脉压，肺淤血，腹水，外周水肿和体重。•2。利尿剂是唯一能完全控制心衰液体潴留的药物。•3。合理使用利尿剂是其它治疗心衰药取得成功的关键要素。心衰患者出现水钠潴留的病理生理基础•1。肾血流减少和一系列神经体液激素的激活•2。心排出量、有效血容量和肾血流量降低，循环血精氨酸升压素升高的介入心房利尿钠肽减少•3。肾脏前列腺素合成不足。合理使用利尿剂是其它治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一•1。用量不足造成液体潴留，降低ACEI反应，增加用β-受体阻滞剂的风险。•2。不恰当的大剂量，会导致血容量不足，增加用ACEI和血管扩张剂发生低血压的危险，加大了ACEI和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂出现肾功能不全的风险。利尿剂的临床应用•1。利尿剂的起始和维持：通常从小剂量开始。•2。称量用药后体重变化是监测治疗反应最有效的衡量方法。利尿剂的选择•轻度液体潴留而噻嗪类•肾功能正常，(100mg达最大效应)•伴有高血压者•明显液体潴留伴有袢利尿剂•肾功能受损，(剂量与效应呈线性关系)利尿剂不良作用•电解质丢；•神经内分泌激活；•低血压和氮质血症。利尿剂拮抗现象与对策•1。原因•⑴心衰加重，肾小球滤过率降低。•⑵有效血容量减少。•⑶钠重吸收部位的重新分布。•2。对策•⑴静脉给予利尿剂。•⑵联合使用2种以上作用于不同部位的利尿剂。•⑶与增加肾血流的药物并用,例如正性肌力药物。ACEI作用机制•1。抑制RAAS（循环、组织）：通过阻断AngI转换成AngII，显著降低了循环中和组织中的AngII水平。•2。作用于激肽酶Ⅱ（血管紧张素转换酶），抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，有扩血管，保护血管内皮的效益。•(并用阿司匹林,减弱ACEI作用）适应证•1、所有伴有慢性心力衰竭（CHF）或无症状的左室功能不全的患者[左室射血分数（LVEF）40%--45%]，排除禁忌证（有血管神经性水肿病史、妊娠、双侧肾动脉狭窄）（ⅠA）。•2、心肌梗死后无论有无症状的左室收缩功能受损的患者（ⅠA）。•3、舒张性心力衰竭患者（ⅡaC）。ACEI在心肌梗死中的使用•类别推荐强度证据水平•AMI24hM内•高危（心力衰竭、左室扩大、1A•末实施再灌注、大靣积梗死•所有患者11aA•AMI进展期（24h)心肌梗死1A后临床表现为心力衰竭或无症状的左室扩大（LVEF45%）•糖尿病或其他高危患者1A应用要点•(1)从小剂量开始。心力衰竭患者一旦明确诊断，应尽早开始ACEI治疗•(2)间隔2周剂量递增1倍（无症状的左室功能不全、轻度心力衰竭、高血压病或住院患者剂量递增可快些）。目标剂量为大型临床随机对照试验证明有效的剂量（1A）。•(3)剂量个体化。剂量调整快慢取决于个人。ATLAS试验比较低剂量和大剂量依那普利对心功Ⅱ～Ⅳ级的作用，结果显示：全因死亡率两组间差异无统计学意义.•(4)虽然ATLAS和NETWORK试验结果并未显示大剂量ACEI对改善预后的必要性,但目前仍然推荐ACEI宜达目标剂量或最大耐受量。•(5)维持应用剂量调整到目标剂量,终身使用。•(6)不同类型的效果和选择均差别，临床实践中,各种ACEI均可应用。•(7)目前尚无临床试验来比较高亲和力和低亲和力之间临床疗效的差别。治疗慢性心力衰竭的ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂及其剂量•药物起始剂量目标（最大）剂量•卡托普利6.25mg，tid50-100mg，tid•依那普利2.5mg，bid10-20mg，bid•培哚普利2mg，qd4mg，qd•雷米普利1.25-2.5mg，qd5mg，bid或10mg，qd•苯那普利2.5mg，qd5-10mg，bid•福辛普利10mg，qd20-40mg，qd•西那普利0.5mg，qd1-2.5mg，qd•赖诺普利2.5-5mg，qd30-35mg，qd•坎地沙坦4-8mg，qd32mg，bid•缬沙坦20-40mg，bid160mg，bid•螺内酯12.5-25mg，qd25mg，qd或25mg，bid•依普利酮25mg，qd50mg，qd不良反应•与AngⅡ抑制有关•低血压•肾功能恶化•钾潴留•激肽积聚有关•咳嗽•血管性水肿（罕见，终身禁用）禁忌证•绝对禁忌证•①血管性水肿病史、•②妊娠、•③双侧肾动脉狭窄。•相对禁忌证•①明显的肾功能不全（Cr2.5mg/dl或221umol/L）、•②高血钾（K+5.0mmol/L）、•③低血压（SBP90mmHg）、•③左室流出道梗阻、•④严重心力衰竭伴低钠血症等。药物的相互作用•在合并使用下列药物时，有可能增加ACEI的不良反应或影响ACEI的作用：•①补充钾；•②保钾利尿剂；•③富钾的“代盐”；•④非甾醇类抗（NSAIDS）；•⑤ARB。ARB在心衰患者中的应用•作用机制•AT1受体在心脏、血管、肾脏、肾上腺、肝、脑、肺中有丰富的分布。AT1介导几乎全部AngⅡ的生理功能与绝大部分病理作用。•ACEI干扰AngⅡ的形成，而AT1受体阻滞剂阻断AngⅡ对AT1受体点的作用。适应证及治疗地位•1、不能耐受ACEI治疗的有症状慢性心力衰竭患者，推荐用ARB来替代。•2、临床试验证实有效的ARB为缬沙坦和坎地沙坦。•3、ARB用于心力衰竭时的起始剂量、上调和维持治疗方案，与ACEI相似。不良反应及禁忌证•ARB的常见不良反应为•低血压、•高钾血症和•肾功能恶化。•ARB很少引起咳嗽，血管性水肿发生率低于ACEIACEI和ARB比较•ATLAS和NETWORK临床试验结果：•目前尚无充分证据表明ARB优于ACEI或ARB与ACEI联合应用的价值。结论是ACEI仍然为治疗CHF的首选药物。醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭患者中的应用•作用机制•醛固酮有独立并且相加于AngⅡ的对心脏结构和功能的不良作用，如引起内皮功能异常、血管炎症和心肌纤维化等。心力衰竭患者长期使用ACEI时，一度降低的血浆醛固酮水平常常会重新升高，出现所谓“醛固酮逃逸现象”。此外，其他途径如低钠或促肾上腺皮质激素等也能增高醛固酮水平。因此，在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，有助于进一步抑制醛固酮的有害作用。醛固酮拮抗剂•临床应用建议：根据中华医学会心血管分会和中华心血管病杂志编辑委员会制订的慢性收缩性心力衰竭治疗建议：1。对近期或目前为NYHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者,可考虑应用小剂量螺内酯20mg/d。2。至于醛固酮拮抗剂在轻、中心力衰竭的有效性和安全性则尚待确定。3。肝肾功能衰竭或高钾皿症禁忌。•螺内脂治疗心衰的指征和剂量：螺内脂20mg/d•副作用：1。高钾血症。2。男性乳腺增生症。•肾功能衰竭和高血钾禁用β受体阻滞剂治疗心衰的机制β受体阻滞剂适应证•1。所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者，LVEF＜35%-40%，病情稳定者，均必须应用β受体阻滞，除非有禁忌证或不能耐受。（有症状的低血压或心动过缓、哮喘患者）。•2。β受体阻滞不能应用于抢救急性心力衰竭患者，包括难治性心衰需静脉给药者。慢性心力衰竭β受体阻滞剂应用指南•适应证推荐强度证据水平•所有稳定的有症状的心衰患者和ⅠA•LVEF下降，心功能2-3级（以延长生命）•心肌梗死后LVEF下降但无症状ⅠA•无心肌梗死史，LVEF下降但无症状ⅠB•CHF维持收缩功能（以降低心率）ⅡaC•AMI后急性代偿性心力衰竭ⅡAB•CHF急性失代偿后处于稳定状态的患者ⅠA•（一般四天后）开始应用时间•（1）无水钠潴留体征（先用利尿剂），无论是住院还是门诊均应在“干体重”前提下使用β受体阻滞剂。•（2）如无禁忌证，一般先使用ACEI。（3）NYHAⅣ级及及严重的CHF患者须在专家指导下使用。•（4）避免与维拉帕米、苯妥英钠、抗心律失常药物、非甾醇类抗炎药物合用。β受体阻滞剂的剂量•（1）从小剂量开始。•（2）缓慢增加剂量，剂量加倍间期不少于2周。逐渐达目标剂量（大型临床试验的剂量）目标剂量即靶剂量，根据清醒时心率维持在60次/min左右（靶心率）时为宜。或能耐受的最大耐受量（个体化）。但不宜＜55次/min。•(3)应避免突然撤药，因产生反跳可引起病情显著恶化。•(4)三种常用β受体阻滞剂的剂量：比索洛尔，开始剂量1.25mg每日1次，目标剂量10mg每日1次。卡维地洛，开始剂量3.125每日2次，目标剂量20～50mg每日2次。美托洛尔缓解片，开始剂量12.5～25mg每日1次,目标剂量200mg每日1次.观察要点•(1)β受体阻滞剂的短期和长期作用不同,在用药早期必须严密观察,包括液体潴留和心力衰竭恶化。低血压，一般在首剂或加量的24-48h内发生。和心动过缓和房室传导阻滞的临床表现。•(2)指导患者每天自测体重;如体重增加,则增加利尿剂的剂量。副作用处理要点Ⅰ、症状与体征恶化（呼吸困难、疲乏、水肿、体重增加）的处理：•①首先将利尿剂剂量加倍；•②如果利尿剂加倍后无改善，暂时减少β受体阻滞剂剂量；•③如果出现严重恶化，则β受体阻滞剂改为半量；•④遵循专家意见，心要时停用β受体阻滞剂（很少见）。Ⅱ、出现严重的心力衰竭失代偿、肺水肿、休克时的处理：•①将患者送至上级医院治疗；•②出现症状性低血压/心动过缓时，停用β受体阻滞剂；必要时使用正性肌力药物。副作用处理要点•Ⅲ、出现心动过缓的处理：①先做心电图，排除传导阻滞；•②如果是严重的心动过缓或房室传导阻滞或原有病态窦房结综合征者，应用β受体阻滞剂后出现心动过缓可考虑起搏器治疗；•③必要时减少或停用其他有减慢心率作用的药物，如地高辛、胺碘酮、苯妥英钠；•④减少β受体阻滞剂的剂量，必要时停用（一般不必要）。•Ⅳ、出现症状性低血压时(头晕、轻度头痛等)，•重新考虑是否需要应用硝酸酯类、钙拮抗剂或其他血管扩张剂；如果没有心力衰竭的体征或症状，可考虑减少利尿剂的剂量。关于ACEI、ARB、β受体阻滞剂或醛固酮拮抗剂联合用药•一般情况下，无论先使用ACEI或β受体阻滞剂，都应在2周内达到二者联合应用，并逐步增加剂量达到目标剂量。达到目标剂量后，如果患者能够耐受，但仍有心衰症状，可加用醛固酮拮抗剂或ARB洋地黄治疗慢性心衰的机制•1。通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+，Ca2+交换，细胞内Ca水平提高，从而发挥正性肌力作用。•2。洋地黄抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过渡激活，降低交感神经的兴奋性，增强副交感神经的活性，是治疗心力衰竭的重要机制。洋地黄在心衰中的应用•1。洋地黄在心力衰竭合并房颤的治