凝血、抗凝、溶栓与检测

凝血、抗凝、溶栓与检测唐恺血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血生理状态下机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统凝血血栓抗凝出血凝血酶原激活复合物的形成凝血酶原的激活纤维蛋白的形成Ca2+ⅫⅫaⅪⅨⅩ胶原/异物KHKⅩaⅤaCa2+PLⅪaⅨaⅧaCa2+PLⅩⅢⅦaCa2+PL组织损伤PKⅠ纤维蛋白单体（可溶）XIIIⅡⅡa纤维蛋白多聚体(不可溶）XIIIaCa2+内源性途径外源性途径纤维蛋白溶解系统的作用纤溶酶原激活物t-PAu-PAⅫaKⅡa（+）纤溶酶原纤溶酶PL纤溶酶抑制物（+）水解ⅧⅨⅩⅪⅫXⅢ纤维蛋白及纤维蛋白纤维蛋白原降解产物D-D等PLG血小板聚集（-）（-）血栓形成机制组织因子（III）VIIa凝血酶原（II）凝血酶（IIa）纤维蛋白原(I)纤维蛋白(Ia)血栓血小板聚集糖蛋白IIb/IIIa受体的构象激活胶原血栓素A2ADPXIIaXIaIXaXaVIIIV内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施斑块破裂胶原暴露–直接使血小板聚集释放TXA2–启动内源性凝血系统激活血小板平滑肌释放的组织因子–启动外源性凝血系统激活血小板心房颤动--Virchow三要素左房内可见明显异常的血流淤滞，在超声下有自发的异常显影心内膜、血管壁异常–进行性加重的心房扩张–裸露的内皮激活内源性凝血系统–细胞外基质水肿与纤维弹性组织浸润显著的血液成分改变–凝血成分和血小板的活化–炎症因子和生长因子的异常改变常用抗凝药物抗凝机制三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918组织因子普通肝素低分子肝素水蛭素磺达肝癸钠纤维蛋白原纤维蛋白XIIa肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1IU/ml时的抗IIa活性00.20.40.60.8117253600420045006000675015000GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–962肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径VIIaDavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832组织因子肝素、低分子肝素抗IIa活性差异药物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50Dalteparin:达肝素（法安明）6000100：40Nadroparin:那屈肝素（速碧林）4500100：28Enoxaparin:依诺肝素（克赛）4200100：20Fondparinux:磺达肝癸钠1725100：0肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–62低分子肝素的优点分子量小，不容易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此皮下注射生物利用度好生物半衰期延长，是普通肝素的2-4倍抗凝效果呈明显的剂效关系–由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝活性（抗因子Xa活性）–一般情况下不需监测PT–间接凝血酶抑制剂的抗Xa作用，不影响IIa的活性，因而监测APTT无效，必要时可监测ACT达比加群—口服II因子直接抑制剂2009年8月30日ESC大会，RELY试验–研究显示，与良好对照的华法林组相比，达比加群酯150mg（每日两次）能够显著降低房颤患者卒中和栓塞性疾病发生的风险34%（P＜0.001），同时不会增加大出血的风险达比加群使心梗相对风险上升了27-33%ArchivesofInternalMedicine利伐沙班—口服的Xa因子直接抑制剂ROCKETAF研究结果解读利伐沙班全球第一个直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥直接、特异性、Xa因子抑制剂半衰期：7-11小时消除:–1/3肾脏排泄–2/3经细胞色素P450途径代谢口服、每日一次、无需监测临床研究在全球纳入超过75,000例受试者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种不足华法林普通肝素LMWHs磺达肝癸钠拜瑞妥口服给药OOO每日服药一次O剂量复杂疗效可预测OO宽治疗窗OO起效迅速O无需监测OOO无发生HIT风险OO疗效优于依诺肝素OON/A无明显的药物相互作用OOOO2010年11月，利伐沙班里程碑式的研究ROCKETAF试验结果在AHA2010上发布AHA：美国心脏协会；ROCKETAF：利伐沙班用于房颤患者卒中预防的III期临床研究来自全球5000多名心血管医生见证了这一时刻！利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究Canada:750UnitedStates:1,932Mexico:168Finland:16Lithuania:245Denmark:123Hungary:237Netherlands:161Ukraine:1,011Bulgaria:678Sweden:28Norway:49Romania:783U.K.:159Belgium:96Switzerland:7France:71Spain:250Germany:530Austria:32Italy:139Greece:29Turkey:101Israel:189Poland:528CzechRep:598Panama:0Chile:287Peru:84Colombia:268Brazil:483Venezuela:20Argentina:569SouthAfrica:247Russia:1,292中国:496India:269Korea:204Taiwan:159HongKong:73Thailand:87Philippines:368Malaysia:51Singapore:44Australia:242NewZealand:11645个国家，1178中心，14264例患者入组（中国38个中心，496例患者入组）利伐沙班华法林主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞目标INR-2.5(范围2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房颤病人随机双盲/双模拟(n~14,000)每月监测危险因素•心衰•高血压病•年龄75岁•糖尿病或•既往卒中，短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史至少具有2*项风险因素CrCL,肌酐清除率INR,国际标准化比值*当有10％的入选病例达到了2个风险因素后，该项指标增加为3项研究设计主要疗效终点卒中和非中枢神经系统栓塞（达到预设的非劣效性终点）No.atrisk:利伐沙班69586211578654684406340724721496634华法林70046327591155424461347825391538655华法林HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P（非劣性）:0.001天事件发生率(%)利伐沙班利伐沙班华法林事件发生率%1.712.16AHA2010主要安全性终点出血事件的发生率相当利伐沙班华法林事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-value大出血和临床相关的非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576临床相关的非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345EventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation利伐沙班华法林事件发生率或N(发生率)事件发生率或N(发生率)HR(95%CI)P-value大出血血红蛋白下降2g/dL输血(2单位)关键器官出血致死性出血3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003颅内出血55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019实质内出血37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060心室内出血2(0.02)4(0.04)硬膜下出血14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051蛛网膜下腔出血4(0.04)1(0.01)EventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation主要安全性终点利伐沙班显著降低颅内出血和致死性出血的发生率利伐沙班组和华法林组不良事件发生率相当数值为百分比基于安全性集利伐沙班(N=7111)华法林(N=7125)所有不良事件所有严重不良事件因不良事件导致药物停用82.437.315.782.238.215.2鼻出血外周性水肿头晕鼻咽炎心衰支气管炎呼吸困难腹泻10.16.16.15.95.65.65.35.38.66.26.36.45.95.95.55.6ALT升高3x正常上限5x正常上限3x正常上限且总胆汁酸2x正常上限2.91.00.42.91.00.5抗凝药作用位