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主要内容概述概念：抗菌药物能杀灭或抑制病原微生物历史：1928年，英国的细菌学家，生物化学家，微生物学家亚历山大·弗莱明，首先发现了青霉素贡献：它的发现和使用，改变了人类历史，治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等疾病。使人类的平均寿命明显延长，对人类健康和社会发展起到了巨大作用问题：药物作用的双重性，药物是治疗疾病的重要工具，也是主要的致病因素。抗菌药物是一把“双刃剑”，可以伤到“敌人”，又可能伤到自己。菌药抗菌作用耐药性人、药、菌的关系女患者张某，35岁，从小体弱多病，近日觉得尿频、尿急、尿痛，至医院就诊，诊断为急性膀胱炎，给予5天的抗菌药物。5天后复查尿常规恢复正常即停药。张某担心自己体弱,病情会复发，因此自己又继续服用家里以前留下的抗菌药物。3周后，张某觉得原来早已消失的尿频症状又出现了，而且伴有剧烈的外阴瘙痒。急忙再至医院就诊，诊为念珠菌性阴道炎，在医生指导下停用原口服抗细菌药物，改成抗真菌栓剂外用后方好转。案例一:男性患者刘某，80岁，结肠多发息肉术后合并肺炎，予以广谱头孢菌素静脉滴注治疗2周。患者咳嗽、咯痰好转，体温一度下降后又上升，伴水样腹泻，每日十余次。大便常规见少量白细胞，艰难梭菌毒素检测阳性，即停头孢菌素，予以甲硝唑治疗后好转。案例二:抗菌药为何越用越“发炎”？上述这两个例子从医学上来说，属于“二重感染”，也称为菌群交替症，是抗菌药物应用过程中出现的新感染,是抗菌药物不良反应之一。不良反应（adversereaction,ADR）合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。1药品必须是合格药品2排除过量用药或用药不当所造成的反应3强调所要监测的ADR是在“正常用法用量”下发生药物不良反应（ADR）的内涵药物不良反应相关概念(A型):剂量相关的药品不良反应药品副作用；毒性反应与药物剂量、时间、药物蓄积有关，易预测，发生率高，死亡率低(B型):剂量不相关的药品不良反应过敏反应，特异质反应难预测，发生率低，死亡率高药物不良事件(adversedrugevent,ADE)药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。是药品固有的ADR，是药品在正常用法用量下出现的负面效应，与医疗技术、水平、责任无关，不属于医疗事故。ADR可控性ADR不可控性ADR因医疗行为不当所导致的ADE，即用药过失。用药过失又分为主观过失和客观过失。主观过失指违反治疗原则，违反使用说明中的各项规定（如剂量过大、无用药指征、有使用禁忌、给药途径不当、注射速度过快等）；客观过失指由于受当时科学、技术、医疗水平等条件限制导致的后果。主观用药过失所导致的ADE，当事人应负有责任。2016年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》143万份，较2015年增长了2.3%1999年至2016年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》近1075万份CFDA网站,国家药品不良反应监测年度报告（2016年）,抗感染药物抗肿瘤药物心血管系统药物神经系统药物外用药物水、电平衡药物代谢类药物维生素类药物血液系统药物呼吸系统药物消化系统药物生物制品专科用药常见引起不良反应的药物分布比例常见的引起不良反应的抗菌药物分布青霉素类头孢菌素类奎诺酮类氨基糖苷类抗结核病药物磺胺类大环内酯类抗真菌类抗病毒类其他类常见抗菌药物不良反应•青霉素类•头孢菌素类•β—内酰胺类头霉素类•碳青霉烯类•抗生素单环β-内酰胺类•β—内酰胺酶抑制剂•氧头孢烯类•氨基糖甙类•四环素类•抗菌药物利福霉素类•糖肽类•大环内酯类•喹诺酮类•合成抗菌药物磺胺类•合成抗真菌药变态反应戒酒硫样反应低钾血症肾损害肝损害神经、精神系统毒性β-内酰胺类抗菌药物ADRβ-内酰胺类抗菌药物ADR变态反应过敏性休克药热皮疹1、过敏性休克：可发生在任何给药途径甚至在皮试时。有变态反应病史或家族史者容易发生过敏性休克，多数患者可于注射后５～３０分钟内发生主要临床表现为呼吸困难、循环衰竭、中枢神经系统症状及皮肤过敏反应等。重症患者可在短时间内死亡，故须分秒必争就地抢救详细询问患者有无过敏史用前要按规定方法进行皮试（浓度为500单位/ml，皮内注射0.05～0.1m）一旦出现过敏性休克症状，应立即肌注0.1%的肾上腺素0.5～1ml，临床症状无改善者，半小时后重复给药1次，同时配合其他对症治疗青霉素类药物为杀菌性抗生素，杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间内有较高的血药浓度时对治疗有利。若采取静脉滴注给药，宜将一次剂量的药物溶于约100ml输液中，于0.5～1小时内滴完。一则可在较短时间内达到较高的血药浓度，二则可减少药物分解并产生致敏物质抗菌药物相关性发热的定义：使用抗菌药物后出现发热并持续2d以上，患者无临床症状，实验室检查和其他评估中未找到原因，无需采取其他措施，停药后回复正常。一项纳入390例接受静脉使用抗菌药物超过7d的肺炎患者调查中，有51（13%）例患者发生了药物热。引起药物热的药物依次为：1.哌拉西林17%2.头孢噻肟15%3.头孢唑肟14%4.头孢匹林10%5.头孢呋辛8%2、药物热一项111例，静脉使用β-内酰胺类抗菌药物的囊性纤维化患者中，不存在新发感染、引起发热的其他情况下，体温升高超过38℃，并停用可疑药物后的72h，体温恢复正常。引起药物热的药物依次为：1.哌拉西林35.5%2.亚胺培南西司他丁钠25%3.美洛西林16.7%一项纳入25例使用抗菌药物的患者中，19例接受了外科手术治疗，其中10患者预防性应用了抗菌药物，6例为治疗用药，3例为心内膜炎的治疗用药，观察到三种发热类型。A.6例患者在用药第一天出现了发热B.7例患者在用药1w后出现了发热C.4例患者在用药第10d和第18d出现。小结(1)用药后感染得到控制，但体温反而上升，发热持续2天以上，退热药常无作用(2)一般体温高于38℃，但发热类型没有定律，体温虽高，但一般情况良好，伴有皮疹或嗜酸粒性细胞增多(3)β-内酰胺类的发生率高于其他抗菌药物；青霉素类发生率高于头孢菌素类(4)出现发热的平均时间为7-10d，停用抗菌药物后体温可于1～2日内迅速下降3.皮疹几乎所有抗菌药物都可引起皮疹，但以青霉素、链霉素、磺胺类、氨苄西林等引起者多见。皮疹可为荨麻疹、斑丘疹、猩红热样或湿疹样皮疹，严重者可表现为出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎等。初次用药者可在用药后7～10天出现，再次接触者则可于数小时至１～２天内发生，停药后多于1～3天内消退。青霉素生产车间的工人可发生接触性皮炎。使用头孢类药物期间，饮酒或者使用含有乙醇的制品发生的戒酒硫样反应，亦称双硫仑样反应。临床表现：头痛，呼吸困难，视物模糊，面部潮红，精神错乱，昏迷、休克等，误诊，抢救不及时易导致死亡。机制：因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙醇中间代谢物乙醛不能继续氧化而在体内积聚而导致中毒。戒酒硫样反应发生此反应与药物中含有的甲硫四氮唑侧链有关，含此结构的药物有头孢哌酮、头孢甲肟、头孢孟多，头孢美唑，拉氧头孢等等。另外甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代谢，服药后饮酒可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等均可引起双硫仑样反应。医护人员应当提醒患者，使用头孢类，硝基咪唑类药物，7日之内不能饮酒及使用含有乙醇的制品。头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起双硫仑样反应。典型病例：患者，男性，62岁，因COPD住院，给予头孢米诺静脉滴注，饮酒30ml,患者突然出现全身散在红色皮疹，眼睑、口唇肿胀发红、气促、烦躁、手足冰凉，血压降至45/20mmHg。举例立即给予输液并吸氧，同时给予地塞米松5mg、非那根20mg、肾上腺素1mg静脉给药30分钟后，患者好转，皮疹渐退，血压稳定，呼吸平稳。[低钾血症]大剂量青霉素G钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用几日可引起低钾血症。[肾损害]以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。[肝功损害]一过性血清转氨酶升高，胆汁代谢紊乱、黄疸及出血。[神经、精神系统反应]近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为“青霉素脑病”；案例：静脉滴注奥硝唑和头孢他啶诱发癫痫1例患者85岁男性，因颅脑损伤，脑内血肿形成，广泛蛛网膜下腔出血，脑疝形成，于07年某月某日入院，行双侧脑内血肿清除术，去骨瓣减压术术后予脱水止血，另予头孢他啶2gbid静滴（d1~d6）奥硝唑0.5gbid(d1~d5)抗感染癫痫发作D3，19:00pm,患者嘴角抽动，考虑癫痫发作不除外，给予丙戊酸钠0.2gpotid(d3~d4)D4，10:05am,患者左侧颜面部有时仍有抽搐，考虑为癫痫发作。予德巴金0.5gpobid（d4~d8),丙戊酸钠,40mgtid,静脉推泵（d4~d10),地西泮10mg静脉推注癫痫大发作d5，9:45am,患者发生癫痫大发作，每次15s,其后好转加用卡马西平0.2gtidpo(d5~),并予地西泮静脉推泵18:00pm,患者仍有癫痫发作，予苯巴比妥0.1gtidim(d5~d14),并予哌库溴铵静脉推泵癫痫大发作原因分析1，患者因严重的颅脑外伤而入院，行颅脑手术，可能还存在颅内感染，这些是诱发癫痫的临床基本因素患者术后使用奥硝唑，有报道奥硝唑可诱发癫痫其作用机制可能与抑制脑内r-氨基丁酸调节的传导通路有关2，术后头孢他啶2gbid静脉滴注，脑脊液穿透率高，如有蓄积可诱发癫痫患者已85岁高龄，入院第3日查血肌酐134umol/L,体重60Kg,可计算出肌酐清除率为30.3ml/min,按药品说明书规定剂量最多为1gbidivdrip显然头孢他啶剂量过大，易诱发癫痫。停用奥硝唑、头孢他啶后癫痫基本被控制停奥硝唑、头孢他啶加用美罗培南0.5gtid静滴（d6~d21）氟康唑150mgpoqd(d6~)d8,有间断癫痫小发作，每次持续10s左右，将德巴金增加至0.5g，qidpo(d8~d18)停美罗培南后未再有癫痫发作美罗培南会使丙戊酸钠血药浓度降低，可能导致癫痫再次发作D21,停用美罗培南患者无癫痫继续发作，将丙戊酸钠缓释片（德巴金）剂量减为0.5gbidpo,此后，未再有癫痫发作癫痫发作原因分析D3,患者出现癫痫小发作，虽然使用了丙戊酸钠，地西泮，卡马西平，但d5，仍然发展为癫痫大发作在分别停用奥硝唑、头孢他啶、美罗培南后，癫痫发作基本得到控制，在一定程度上说明这3个药在诱发癫痫中的作用在整个治疗过程中有3个不合理用药1，头孢他啶剂量过大按药品说明书规定，头孢他啶根据肾功能损害程度减少剂量，65岁以上老年患者，一日剂量最高不超过3g。患者已经85岁高龄，又存在急性肾功能不全，因此，头孢他啶2gbid静滴当属剂量过大，易诱发抗生素脑病2，丙戊酸钠和美罗培南存在相互作用，在正口服丙戊酸钠时静脉滴注美罗培南说明书美罗培南禁用于同时使用丙戊酸钠的病人3，违反奥硝唑用药禁忌症奥硝唑应禁用于脑发生病变和癫痫患者患者存在严重颅脑外伤，颅内血肿形成，脑疝形成，故使用奥硝唑违反了禁忌症而在入院d3,癫痫发作后，未立即停用奥硝唑，再次违反了用药禁忌症神经毒性肾毒性营养不良反应综合征氨基糖苷类ADR1、神经系统：（1）耳毒性：第八对脑神经损害听力障碍：内耳浓度过高，影响能量代谢与钠-钾转运，损害毛细胞。早期为可逆性，毛细胞消失后不能复生，则为永久性损害。前庭功能损害：周围迷路感觉上皮损害，表现为耳鸣、眩晕、平稳失调等。增长2-4万人/年1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（常见药品有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素