胃癌辅助化疗选择与规范化

胃癌辅助化疗选择与规范化胃癌治疗总体是以手术治疗为主的综合治疗近年来胃癌治疗最大的进展是通过胃癌围手术期治疗和辅助放化疗的综合治疗模式明显改善患者的生存期“Inrecentyears,themostimportantadvanceshavebeenachievedintheadjuvantsettingforpatientswithlocallyadvanceddisease,wheresignificantsurvivalbenefitshavebeendemonstratedforbothperioperativechemotherapyandadjuvantchemo-radiotherapy.”NCCN2009新辅助辅助根治、延长DFS手术手术化疗可手术胃癌患者（N＝3838）单纯手术(N=1885）手术＋术后辅助化疗(N=1953）TheGASTRICGroup(GlobalAdvanced/AdjuvantStomachTumorResearchinternationalCollaboration)综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验Meta分析显示：胃癌术后辅助化疗对OS，DFS获益明显死亡HR＝0.8295%CI(0.76~0.90)9010008070506040302010术后化疗单纯手术生存率，%012345678910随机化后时间，年荟萃分析显示胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期JAMA,2010,303(17):1729-1737单纯手术化疗组风险比[95%CI]5-yrOS49.6%55.3%0.82[0.76-0.90]5-yrDFS48.7%54.0%0.82[0.75-0.90]10-yrOS37.5%44.9%NAMOS4.9yr7.8yrNA17项研究共3,838例患者这17项研究包含了不同的手术方式（D0，D1）与辅助化疗方案，因此选择方案有诸多因素需要考虑JAMA,2010,303(17):1729-1737辅助化疗5年和10年的绝对获益为5.8%和7.4%(GLOBOCAN2002,2004)我国是胃癌大国，其特殊性对胃癌治疗规范化、标准化有着相当迫切的需要n=933,937北欧2%北美3%中美洲1%其他地区4%西亚1%西欧4%东南亚3%南欧4%南美6%中亚和南亚6%日本11%中国41%中欧及东欧10%韩国3%朝鲜1%蒙古0%东亚56%2002年世界胃癌的病例分布术后辅助化疗方案的选择以及影响因素•术后化疗的选择：–化放疗结合–单药化疗–联合化疗•术后化疗需要考虑如下因素–手术；分期；年龄；其它。。。Dutch研究15年随访显示，D2手术的复发率小于D1SongunIetal.LancetOncol2010同为术后化放疗，复发率可能受到不同手术方式的影响INT0116ARTIST术后放化疗术后放化疗D054%0D136%0D210%100%复发率43%25.2%对于手术质量不高的患者，应该采用较强的术后化疗方案NEnglJMed,Vol.345,No.10，2001；JClinOncol2011.39.1953D2淋巴结清扫范围达成共识胃癌根治术应在大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成，同时需包括区域淋巴结——胃周淋巴结清扫（D1），以及伴随腹腔干具名血管的淋巴结（D2）。——NCCN胃癌指南v2010.2RecommendedinEuropeandUS.现在：较晚分期病人单药辅助疗效可能不足0.30.5123HR单药在分期越晚的病人中疗效逐渐下降，其中Ⅲa显著下降，Ⅲb无效nHR95%CI0.5180.356–0.7530.6650.460–0.9620.8550.510–1.431538318106IIAIIIAIIIBACT-GC研究5年OS(AJCC6版分期)Stage：720.7840.422–1.458IV1.NEnglJMed357;1810-20ARTIST试验(III期):可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗的III期试验XP:希罗达2000mg/m2/dayd1-14顺铂60mg/m2d1q3w最多6疗程D2根治胃癌•主要终点:3年无病生存率•次要终点:总生存,毒性,生物标记分析•458例患者随机化随机化XP:2疗程希罗达1625mg/m2/day+放疗45Gy5周XP:2疗程Lee,etal.ASCOGI2009卡培他滨没有批准胃癌辅助适应症相比术后化疗，联合化放疗对N+的患者可能有更多获益Lee,etal.JClinOncol2011.39.195378.2%74.2%77.5%72.3%3年DFS3年DFS所有患者淋巴结阳性患者卡培他滨没有批准胃癌辅助适应症类别亚组nHRHR(95%CI)95%CI1.510.60.40.2年龄组(岁)6060-6970-803834042470.5500.378-0.7990.6780.467-0.9830.7790.527-1.151ACTS-GC研究亚组分析显示：随着年龄增加疗效逐渐下降1.NEnglJMed357;1810-20术后辅助化疗疗效可能随着年龄的增加而下降其他也应该重视的临床因素胃癌侵犯部位：近端胃癌分期晚，食管易受累导致总体预后差于远端胃癌回顾性研究分析近端胃癌远端胃癌P值分期1I21.4%26.6%P0.01II14.616.9NSIII25.520.9P0.01IV38.535.6NS淋巴结转移264.154.8P0.05全胃切除比率334.76.5P0.055年生存率428.0%47.6%P0.05Ann.Surg.Oncol.Vol.15,No.6,2008AikouT，ToKagakuRyoho，1998，25:498-503.PisoDAnnalsofSurglealOneology，2000，7(7):520-552.普外基础与临床，2002，9(3):151-153规范的中国胃癌辅助化疗应符合哪些条件？疗效在中国人群获得证实,符合“中国特色”各类人群均一致获益安全性可预测可管理已获广泛应用，获得权威指南推荐中国患者胃癌术后5年生存率介于日韩和欧美之间临床分期6thAJCCStagingMSKCC(美国)DGCC(德国)NCCH(日本)SNUH(韩国)BCH(中国)病例数7523316,7306,3141,518Ia95%81%91.5%92.6%96.0%Ib85%61%84.6%84.0%81.0%II54%42%69.3%67.4%60.0%IIIa37%28%50.4%50.0%39.0%IIIb11%13%30.6%30.6%27.0%IV2%8%5.4%13.1%17.0%KarpehMSetal.AnnSurg2000;232:362-71.BonenkampJJetal.NEJM1999;340:908-14Sasakoetal.GastricCancer1997:223-48.LeeHKetal.BrJSurg2001;88:1408-12中国患者远处转移较普遍，局部复发其次Siteofrelapse美国欧洲日本ChinaSchwarzetalMarrellietalTakashietal北京肿瘤医院SinglecenterLocal40%42-48%25.9%35.4%Peritoneal54%21-52%50.4%21.4%Distant40%25-46%19.1%43.9%KimmieNgetal,TheCancerjournal,June2007中国患者的手术待规范•为提高分期的准确性，淋巴结的检查应超过15个，以更精确的定义N分期1•淋巴结检出大于15枚组与小于15枚组患者生存率有显著差异2，3•大量手术的淋巴结清扫低于15枚•提示在中国胃癌诊疗中，分期的准确性还有待提高1.AnnalsofsurgeryVol.232,No.3,362–3712.ChinJGastrointestSurgMay2010.Vol.13.No53.AnnalsofSurgicalOncology14(2):317–328中国胃癌辅助化疗方案繁杂，缺乏标准Source:SynovateTandemOncologyMonitor2011w1dataallnon-clinicaltrialGCpts中国胃癌围手术期化疗缺乏高级别的临床证据研究级别病人数参与国家ACTS-GCPhaseIII1059日本INT0116PhaseIII556美国MAGICPhaseIII503英国ARTISTPhaseIII458韩国CRITICSPhaseIII788欧洲1.OkinesAF,etal.AnnOncol.20092.Y-KKang,etalAnnalsofOncology,2009;20:666-6733.NEnglJMed2008;358:36-464.Y.H.Kimetal.ASCO-GI2011,Abst#75.JafferA.Ajanietal,JClinOncol28:1547-1553.20106.WasaburoKoizumiietalLancetOncol2008;9:215-21；Yung-JueBangDOI:10.1016/S0140-6736(11)61873-4胃癌辅助化疗的“中国特色”•分期较晚，生存率低•复发转移以远端转移为主•手术淋巴结清扫不充分，分期不准确•没有高级别临床证据，辅助化疗方案混乱可切除的胃癌,II,IIIa或IIIb分期.先前未接受过放化疗1035例XELOX希罗达:1000mg/m2bid,d1–15q3w奥沙利铂:130mg/m2d1q3w8周期术后观察CLASSIC:中国参与的国际III期研究随机化•主要终点:3年DFS•次要终点：OS及安全性BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.希罗达与奥沙利铂联合化疗协同增效是Xelox方案的药理学基础奥沙利铂上调TP酶(mg/kg)*******p0.05+p值未获得*++101.00.11121314151对照卡培他滨奥沙利铂卡培他滨+奥沙利铂肿瘤体积的大小药物治疗时间（天）希罗达/奥沙利铂联合化疗增强抗肿瘤活性1.SawadaNetal.ClinCancerRes1998;4:1013-19.2.EndoMetal.IntJCancer1999;83:127-34.3.IshitsukaHetalInvestNewDrugs2000;18:343-54.4.SawadaNetal.ProcAmAssocCancerRes2002(abs.5388).5.SchilskyRLetalJClinOncol2002;20:582-7.CassidyJetal.JClinOncol2004;22:2084-91;NORIAKISAWADAetal,ONCOLOGYREPORTS18:775-778,2007XELOX组3年DFS，3年OS显著高于观察组观察组(n=515)60%1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年绝对差值:14.0%XELOX(n=520)74%HR=0.56(0.44–0.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群采用XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44%1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)XELOX(n=520)83%HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493观察组(n=515)78%3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.卡培他滨没有批准胃癌辅助适应症XELOX联合化疗可使不同分期，不同年龄患者一致稳定获益0.30.5123HRIIIIIAIIIB5153771430.550.35–0.840.560.39–0.810.570.35–0.95nHR95%CI