38第三十八章 氨基糖苷类抗生素及多黏菌素

第三十八章氨基糖苷类抗生素及多黏菌素哈尔滨医科大学乔国芬学习目标掌握：掌握氨基糖苷类抗生素的共性；庆大霉素的抗菌特点、作用机制、临床应用及不良反应。熟悉：熟悉链霉素、妥布霉素、阿米卡星及奈替米星的抗菌特点及应用。了解：了解卡那霉素和多粘菌素的抗菌特点。第一节氨基苷类抗生素（aminoglycosides）氨基苷类抗生素由氨基糖、氨基环醇通过氧桥连接而成。天然：链霉素（streptomycin）庆大霉素(gentamicin)卡那霉素（kanamycin）妥布霉素(tobramycin)半合成：奈替米星(netilmicin)阿米卡星（amikaci）氨基糖+苷元→氨基苷类抗生素一、氨基糖苷类抗生素共性化学结构相似：氨基糖+苷元。体内过程相似：口服不易吸收，不易通过血脑屏障，脑中浓度↓，主要分布于细胞外液，肾和内耳淋巴液中浓度高。抗菌谱相似：对G-杆菌作用强（包括铜绿假单胞菌），对G+球菌也有效（MRSA,MRSE)。抗菌原理相似：阻碍细菌蛋白质的合成。不良反应相似：①肾损害；②第八对脑N损害；③神经肌肉阻断作用；④过敏。【抗菌机制】抑制细菌蛋白质合成：①起始阶段②肽链延伸阶段③终止阶段：↓菌体蛋白质合成，与30S亚基的P10蛋白结合，↓始动复合物形成，↓肽链延长和释放，↓终止因子进入A位→蛋白质合成异常或无功能。破坏细菌胞浆膜的完整性：与胞浆膜结合→通透性增加→胞内物质外漏→死亡。氨基糖苷类药物的抗菌机制示意图速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。【杀菌特点】①杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关；②仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效；③PAE长，且持续时间与浓度呈正相关；④具有初次接触效应（FEE)；⑤在碱性环境中抗菌活性增强。特点(characteristics)【耐药机制】1．产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifyingenzyme)：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶)；2．膜通透性的改变；3．靶位的修饰，P10/S12蛋白。【临床应用】1.主要用于G-杆菌所致的全身感染；2.消化道感染、肠道术前准备；3.局部感染；4.链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。【不良反应】1．耳毒性2．肾毒性3．神经肌肉麻痹4．过敏反应•1952年S.A.瓦克斯曼发现链霉素二、常用氨基糖苷类抗生素链霉素（streptomycin）瓦克斯曼博士的名字是与抗结核病特效药——链霉素紧密联系在一起的。瓦克斯曼1888年出生在乌克兰的基辅。当时生活在俄国的犹太人是很难有机会上大学的，所以他移居美国，毕业于纽约的罗特格斯大学。自学生时代起，他就对放线菌的生态学和分类学产生了兴趣，收集了许多放线菌。一天，他听到有关弗莱明发明青霉素的故事。他想：自己收集的放线菌是否具有青霉素那样的抗菌物质？于是他模仿弗莱明的研究程序，先后发现了20多种抗菌物质，其中链霉素对抑制结核菌非常有效。为此，1952年他获诺贝尔生理学医学奖。【抗菌作用】作用于静止期的杀菌药。1．抗菌谱：①对结核杆菌作用强；②G-杆菌：鼠疫首选，大肠、痢疾、肺炎、流感、布氏（布氏与四环素并列首选）、变形；③G+球菌：溶血性链球菌，草绿色链球菌，肺炎球菌青霉素。【抗菌机制】↓菌体蛋白质合成，与30S亚基的P10蛋白结合，↓始动复合物形成，↓肽链延长和释放，↓终止因子进入A位。【耐药性的产生原理】①30S亚基P10蛋白变构，S12蛋白质中一个氨基酸被替代，药物不能与之结合；②钝化酶：乙酰化酶、磷酰化酶，催化乙酰基和磷酰基结合到抗生素上→失活；③膜通透性改变，通透性↓。【临床应用】1．各种结核：一线药物，也用于治疗多重耐药的结核病；2．鼠疫首选：与四环素联合用药已成为目前治疗鼠疫的最有效手段；3．布氏与四环素并例首选；4．G-杆菌引起的感染：泌尿、呼吸、肠道感染；5.与青霉素合用治疗草绿色链球菌引起的心内膜炎。【不良反应】1．第八对脑神经损害；2．肾损害；3．神经肌接头损害；4．过敏、皮疹、药热、偶见。卡那霉素（kanamycin）治疗对第一线药物有耐药性的结核杆菌患者。妥布霉素(tobramycin)治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染。阿米卡星（amikaci）抗菌谱最广，G-杆菌和金黄色葡萄球菌，对G-杆菌和铜绿假单胞菌产生的酶稳定，首选。庆大霉素(gentamicin)是治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药，变形，大肠、肺炎、痢疾，尤其对沙雷菌属作用更强，为氨基糖苷首选药。可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染。亦可用于术前预防和术后感染。还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。多粘菌素类（polymyxins)多粘菌素类系多粘杆菌培养液中分离获得的窄谱慢效杀菌药，对繁殖期和静止期细菌均有杀菌用。多粘菌素：有A、B、C、D、E五种。常用：多粘菌素B（polymyxinB）、多粘菌素E（polymyxinE）。第二节多粘菌素类【作用机制】主要作用于细菌胞浆膜。多粘菌素类的化学结构很像去垢剂，亲水基团与细胞外膜磷脂上的亲水性阴离子磷酸根形成复合物，而亲脂链插入膜内脂肪链之间，解聚细胞膜结构，致膜通透性增加，细菌细胞内重要物质外漏而造成细胞死亡。药物进入细菌体内影响核质和核糖体的功能。【临床应用】主要用于治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。还可用于大肠埃希菌、肺炎杆菌等革兰阴性杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、败血症。与利福平、磺胺类和TMP等合用，可以提高治疗多重耐药的革兰阴性杆菌导致的医院内感染的疗效。口服用于肠道术前准备和消化道感染。局部用于创面、五官、呼吸道、泌尿道及鞘内革兰阴性杆菌感染。1.肾毒性：常见且突出，多发生于用药后4天；2.神经毒性：程度不同，轻者表现为头晕、面部麻木和周围神经炎，重者出现意识混乱、昏迷、共济失调、可逆性神经肌肉麻痹等，停药后可消失；3.过敏反应：包括瘙痒、皮疹、药热等，吸入给药可引起哮喘；4.其他：肌内注射可致局部疼痛，静脉给可引起静脉炎。偶可诱发粒细胞减少和肝毒性。【不良反应】