糖尿病伴高血压患者治疗的选择

糖尿病伴高血压患者治疗的选择----ARBorACEI山西省中医学院中西医结合医院内分泌科张靖概要糖尿病临床问题总览RAAS阻断：ARB和ACEI多效性--ARB对糖尿病伴高血压患者的保护作用ARB与ACEI的安全性指南及专家共识糖尿病合并高血压的患病率共病导致心血管疾病危险性增加2倍**与患高血压但无糖尿病的病人相比2型糖尿病患者60%以上合并高血压AdaptedfromAmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2004;27(suppl1):S65–S67;UKPDSBMJ1998;317:703–713.高血压和糖尿病对心血管疾病死亡率的联合影响*050100150200250300≥200180–199160–179140–159120–139120Systolicbloodpressure(mmHg)CVDdeathrate(per10,000person-years)未患糖尿病患糖尿病AdaptedfromStamlerJetalDiabetesCare1993;16(2):435–444.*ThisanalysisbyStamleretalincludedacohortofmorethan342,000menaged35to57yearswhodidnothavediabetes,andacohortof5163menwhodidhavediabetesatbaseline.Thehealthstatusofstudyparticipantswasfollowedthroughanaverageof12years.概要糖尿病临床问题总览RAAS阻断：ARB和ACEI多效性--ARB对糖尿病伴高血压患者的保护作用ARB与ACEI的安全性指南及专家共识对RAS系统阻断的差异:ACEIvsARB非肾素途径(如:PA)血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT1受体AT2受体肾小球硬化水钠潴留SMC增殖血管收缩血管舒张缓激肽释放抗增殖肾素ACE缓激肽降解产物ACEIARB完全彻底阻断RAS系统非ACE途径(如:靡酶)ACEI干咳、GFR↓MooserV,etal.JCardiovascPharmacol.1990;15:276-282ACEI不完全抑制AII在7个健康人体中服用ACEIQD10天所有人第10天的浓度高于第1天–非ACE蛋白酶，尤其是胃促胰蛋白酶–大量的作用（稳定的AII/AI比率）*与第1天相比P0.05第1天第10天服药后的小时数246420051015血浆AII(pg/mL)**********血浆AngII(pg/ml)血浆ACE(mmol/ml/min)1008060402003020100长期使用ACEI出现AII的逃逸现象安慰剂4h24h123456第1天*p0.001versusplacebo.ModifiedfromJournalCardiovascularPharmacology1982;966-72月ARB与ACEI的区别ARBACEI作用机理与AT1受体结合,具有高度的选择性选择性高度的选择性,副作用小选择性低,同时抑制缓激肽的降解降压作用明确明确副作用发生率低同安慰剂相似咳嗽发生率,20~30%血K+的影响很少发生高钾血症易引起高钾血症对GFR的影响较小引起GFR下降对尿酸的影响其中科素亚有降尿酸不明确对AT2的作用刺激AT2的作用-抑制ACE的作用，ACE的生成存在非ACE的途径概要糖尿病临床问题总览RAAS阻断：ARB和ACEI多效性--ARB对糖尿病伴高血压患者的保护作用ARB与ACEI的安全性指南及专家共识科素亚的多效性最终带来了心脑血管的益处●24小时有效降压22%●独特降低尿酸29%●逆转左心室肥厚29%●减少尿蛋白20%KjeldsenS.E,etal.BloodPressure.2007;16:344-346.双重阻断，更强更久降压氯沙坦母体EXP3174AT1受体氯沙坦与EXP3174均能阻断AT1受体，且作用时间持久其他ARB竞争性或非竞争性阻断AT1受体GoaKL,WagstaffAJ.Drugs.May1996;51(5):820-845.科素亚双重阻断保证真正24小时持续平稳降压白天(8:00-19:59)夜晚(20:00-7:59)最后2小时(6:00-7:59)最后4小时(4:00-7:59)-2-0-4-6-8-10-7.2-7.0-8.8-5.2-4.2-5.9-5.8-3.2-5.4-5.4-3.1-4.9治疗8周后舒张压自基线的改变(mmHg)氯沙坦50mg/天(n=134)缬沙坦80mg/天(n=130)厄贝沙坦150mg/天(n=134)SmithDHG,etal.AmJCVDrugs.2005;5(1):41-50.尿酸约占科素亚®治疗心血管益处的29%氯沙坦降低尿酸这一作用与其独特的分子结构相关，其他ARB类药物无此作用……-------摘自朱嘉良.中华高血压杂志.在氯沙坦对于主要复合终点(心血管死亡、非致命和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中)的治疗效应中，尿酸估计占29%(P=0.004)。-------摘自HøieggenA,etal.朱嘉良.中华高血压杂志.2007;15(Suppl0:29-31.HøieggenA,etal.KidneyInternational.2004;65:1041–1049.科素亚®通过抑制URAT1降低尿酸BurnieM,etal.KidneyInternational.1996,49:1787-1790.Hamada1T,etal.AmJHypertens2008;xx:xxx–xxx.尿酸盐urateXX氯沙坦尿酸盐URAT1=尿酸盐转运子1x=乳酸,a-酮戊二酸,琥珀酸,β-羟丁酸,乙酰乙酸,烟酸盐等URAT1LIFE研究：科素亚更有效降低LVMILVMI自基线的变化(g/m2)*p=0.021LVMI：左室重量指数氯沙坦(n=479)阿替洛尔(n=481)–20–15–10–50–25第1年第2年第3年第4年第5年最后一次超声心动图检查*DevereuxetalCirculation2004;110(11):1456–1462.-14-8-5-2-18-15-12-9-6-30LVMI与基线的变化g/M2科素亚（氯沙坦钾）方案(n=121)卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)+*P0.001,+P0.01与基线相比**科素亚更有效降低LVMITedesco,etal.JClinHypertens2006;8:634-641-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.112345AtenololLosatanLIFE研究:科素亚对高血压患者蛋白尿的影响*Wilcoxon队列均P0.001事件(年)相比于基线的中位数变化(mg/mmol)*****IbsenetalJ.Hypertension22:1805-1811,2004蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算RENNAAL:科素亚显著降低蛋白尿起效迅速持续有效BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345(12):861–869.ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿与基线的变化%012243648–60–40–200204035%P0.00131%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013个月3.5年1年6个月安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗月0122436480102030安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗P(+CT)L(+CT)7517146253756976271561034742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究科素亚可更显著降低ESRD危险达28%ESRD发生率%科素亚综合的药理作用带来了独特的心脑血管益处UricacidexcretionPPARgammaSNSinhibitonAnti-infl/AntiplateletAT1-blockadeAT2-stimulationEXP3179EXP3179Losartan/Exp3174Losartan科素亚多效性的临床意义●科素亚的多效性协同作用有利于降压治疗中多种心血管危险因素的综合控制，有助于保护靶器官和干预病理生理环节，从而可能转化为更大程度地降低心血管危险。●国际性大型临床研究结果的陆续公布，奠定了以科素亚为代表的ARB在治疗高血压保护心脑血管方面的地位。科素亚在强效降压基础上，全面保护靶器官，降低心脑血管危险，成为临床优化选择降压药物的重要依据。血管紧张素II在心血管事件链中的作用及相关临床研究OPTIMAALVaL-HeFTELITEI/IICHARMVALUEACCESS危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化和左室肥厚心肌梗死&卒中心室肥大／充血性心衰重塑充血性心衰／再发卒中终末期心脏病／脑损害&痴呆心／脑血死亡LIFESCOPEVALIANTDzau,Braunwald.AmHeartJ1991;121:1244-63ARB与ACEI在原发性高血压治疗中证据比较血压控制证据强度：高•在降压治疗的长期获益方面ARB与ACEI相似•该结论来自于50个研究的证据基础（47个临床随机对照研究，1个非临床随机对照研究，1个回顾性队列分析，和1例对照研究）n=13,532，随访时间12周-5年（中位时间16.5周)死亡率和严重心血管事件证据强度：中•ACEI与ARB无差异•(共包括9个研究,n=3,356)AgencyforHealthcareResearchandQualityreportACEI/ARB心血管保护作用无显著差异BerlT,etal.JAmSocNephrol2004,15:S71-76研究患者类型药物结果REVOLD心力衰竭坎地沙坦vs依那普利无显著性差异ELITEI，II心力衰竭氯沙坦vs卡托普利无显著性差异OPTIMAAL急性心梗氯沙坦vs卡托普利无显著性差异VALIANT急性心梗缬沙坦vs卡托普利无显著性差异危险因素糖尿病高血压内皮细胞功能不良微量蛋白尿肾病性蛋白尿显著蛋白尿ESRD死亡MARVAL血管紧张素II在肾脏疾病事件链中的作用及相关的临床研究RENAALPRIME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALMACEI在肾脏保护方面的作用并不一致研究患者数对照组肾功能蛋白尿微量蛋白尿Ravidetal.94安慰剂保持降低UK糖尿病预期研究758β阻滞剂无差异无差异Estacioetal.470CCB无差异无差异Ruggenentietal.27常规治疗无差异未评估HOPE研究者研究3577安慰剂未评估降低Marreetal.4912安慰剂未评估无差异DETAIL250AIIA无差异无差异显著蛋白尿Lebovitzetal.121常规治疗保持降低Bakrisetal.52CCB无差异无差异β阻滞剂保持降低Ahmadetal.103安慰剂无差异降低Nielsenetal.43β阻滞剂无差异降低Fogarietal.107CCB无差异降低ACEI在2型糖尿病肾病研究中的肾脏保护效果的评估BurnierMetal.JournalofHypertension2006,24:11–25ACEI对2型糖尿病的肾脏保护作用尚不明确研究N治疗(ACEIvs.)ACEI治疗终点评估蛋白尿肾功能ESRDRavidetal.AnnInternMed118:577,199394安慰剂改善稳定NDLebovitzetal.KidneyInt45(Suppl45):S150,1994121常规治疗改善稳定(基线UA≤300mg/d)ND无额外的稳定作用(基线UA300mg/d)Ahmadetal.