糖尿病医学知识

2020/1/23糖尿病学医学知识高素格2008年10月19日一、胰、胰岛和胰岛素⑴胰，是人体的第二大消化腺，位于胃下部后面，其形象像一条头大尾长的鱼。⑵胰腺：包括外分泌部和内分泌部外分泌部分泌胰液，胰液通过胰管，被输送到肠腔，参与消化工作；内分泌部是由散在于外分泌腺之间大小不同的细胞团，这许多细胞团好像大海中的岛屿，因此被称为“胰岛”。⑶胰岛细胞的分类：按其染色体和形态学特点，主要分为：①α细胞，α细胞约占胰岛细胞的20％-50％，分泌胰高血糖素；②β细胞，约占胰岛细胞的60％-70％，分泌胰岛素；③δ细胞，占胰岛细胞的5％，分泌生成抑素；④ｐｐ细胞，数量很少，分泌胰多肽。⑷胰岛素的概念：胰岛素是含有51个氨基酸的小分子蛋白质（由两条肽链组成的酸性蛋白质，A链含有21个氨基酸残基，B链含有30个氨基酸残基，通过两个二硫键以共价键相连），分子量大约为6000。胰岛素是促进合成代谢，调节血糖稳定的主要激素。糖尿病学概述一.概念糖尿病是一组常见的以血浆葡萄糖水平增高为特征的代谢内分泌疾病。⒈基本病理生理为绝对或相对胰岛素分泌不足和胰升糖素活性增高所引起的代谢紊乱，包括糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等，严重时常导致酸碱平衡失常；其特征为高血糖、糖尿、葡萄糖耐量减低及胰岛素释放试验异常。⒉临床表现⑴多尿、烦渴、多饮；⑵善饥多食；⑶疲劳、体重减轻、虚弱；⑷皮肤瘙痒，多见于女性；⑸其他症状，如四肢酸痛、麻木、腰痛、便秘、视力障碍、性欲减退、阳痿不育、月经失调等。二.糖尿病流行病学过去20年世界糖尿病患者数量飞速增长,并且由于社会经济的发展,生活水平的提高及生活方式的改变预计将来还会增加。WHO资料：1994年世界糖尿病患者为1.2亿，1997年1.35亿，2000年为1.75亿，预测2010年为2.39亿，2030年可达到3亿。在国内，1994-1995年在全国约25万人口中（25岁）的人群中，进行一次调查，糖尿病患者占3.5％，较15年前增长了3倍多。国内地区患病率相差悬殊，以宁夏最高、北京次之、贵州最低，其主要原因是生活水平提高，生活方式改变，体力活动减少，营养过剩等。那么随着人们生活水平的提高，糖尿病患病率还在不断增长。全球5位糖尿病患者中就有1个是中国人30001350024000300001985年1997年2010年2025年2025年2010年1997年1985年全球糖尿病发病及趋势图我国糖尿病患病形势严峻三.病因和分类1997年美国糖尿病学会（ADA）、糖尿病诊断和分类专家委员会提出有关重新审核分类和诊断标准的报告，WHO对此也作了咨询和肯定。1997年ADA／WHO糖尿病分类的具体内容如下：⒈1型糖尿病（β细胞毁坏，常导致胰岛素绝对分泌不足）⑴自身免疫性；⑵特发性⒉2型糖尿病（胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍）三.病因和分类⒊特殊类型糖尿病⑴β细胞功能基因缺陷；⑵胰岛素作用遗传性缺陷；⑶胰腺外分泌病；⑷内分泌疾病；⑸药物或化学品所致的糖尿病；⑹感染所致糖尿病；⑺少见的免疫接到糖尿病；⑻伴糖尿病的其他遗传综合症；⒋妊娠期糖尿病四.糖尿病几个主要类型的特征⒈1型糖尿病特征：⑴起病较急；⑵典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病；⑶血浆胰岛素及C肽水平低，服糖刺激后分泌呈低平曲线；⑷必须依赖胰岛素治疗为主，一旦骤停即发生酮症酸中毒，威胁生命；⑸遗传为重要的诱发因素；⑹胰岛β细胞自身抗体（ICA）常呈阳性反应。四.糖尿病几个主要类型的特征⒉2型糖尿病特征：⑴起病较慢；⑵典型病例见于成人及中老年，偶见于幼儿；⑶血浆胰岛素水平仅相对性低，且在糖刺激后延迟释放；有时肥胖病人空腹血浆胰岛素基值可偏高，糖刺激后胰岛素及高于正常人，但比相同体重的非糖尿病肥胖者微低；⑷遗传因素也为重要诱导因素，但HLA属阴性；⑸胰岛细胞抗体（ICA）呈阴性；⑹胰岛素效应往往甚差；⑺单用口服抗糖尿病药物，一般可以控制血糖。四.糖尿病几个主要类型的特征⒊特殊型糖尿病特征：⑴β细胞功能基因缺陷:有些特殊类型伴有β细胞的单基因缺陷。如青年人中的成年发病型糖尿病（MODY），发病年龄在25岁前，伴轻度高血糖症，系常染色体显性遗传，在不同染色体上的基因位点发生异常。其主要特征为胰岛素分泌减少而其作用没有或极少缺陷。⑵胰岛素作用遗传性缺陷:如胰岛素受体的变异⑶胰腺外分泌病:如鼠药可以永久的破坏β细胞；烟草酸和糖皮质激素可损坏胰岛素的功能；α干扰素可导致糖尿病并伴有胰小岛抗议等。⑷内分泌胰腺疾病:一些弥漫性胰腺组织损害可引起糖尿病；⑸内分泌疾病:一些激素(生长激素、皮脂醇、胰升血糖素、肾上素等)可以对抗胰岛素作用，当其过量可引起糖尿病。四.糖尿病几个主要类型的特征⒋妊娠期糖尿病特征：妊娠期糖尿病指在妊娠期发现糖尿病，在妊娠前已有糖尿病患者不属于妊娠糖尿病而系糖尿病伴妊娠。五.发病机制胰岛素释放试验中正常人、非糖尿病肥胖者及2型糖尿病肥胖者与1型糖尿病人血浆胰岛素浓度对比⒈1型糖尿病发病机制:始动因素(病毒或其他抗原)↓抗原形成↓作用于有遗传倾向的B淋巴细胞↓自身免疫反应调控失常(HLA,DW3,DW4DR4DQβ…)↓T淋巴细胞亚群失平衡:①抑制性T淋巴细胞下降(TS↓)②辅助性T淋巴细胞增多(Th↑)↓淋巴细胞的细胞毒效应增强①B淋巴细胞抗体产生(ICA,ICSA,CF,ICA等②K-细胞活性增强↓90％胰岛β细胞被破坏,胰岛素分泌减少↓1型糖尿病发生⒉2型糖尿病发病机制2型糖尿病发病机制与1型不同，并非因自身免疫β细胞破坏所致，主要在基因缺陷的基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍两个环节。现在认为二者均需存在，β细胞功能的地位正受更大的重视。2型糖尿病患者可通过胰岛素受体前水平、胰岛素受体水平、受体后水平这三个水平表现其胰岛素抵抗性。六.糖尿病的防治治疗原则—“一体化治疗”。即以糖尿病专业医务人员为核心，依靠患者，医护人员和社会这三方面的紧密配合，在全面控制糖尿病所导致的血糖、血脂和血压紊乱的基础上，配合一些特异性治疗和阻止慢性并发症的发生和发展，达到有效降低糖尿病终点事件发生率的治疗目的。糖尿病治疗主要包括饮食与运动、口服降糖药及胰岛素治疗。七.口服糖尿病降糖药物近年来口服抗糖尿病药物迅速发展,原有种类不断有新药和剂型问世,并且应用于临床.根据最新出把版的《实用内科学》(由复旦大学上海医院《实用内科学》编委会陈灏景主编)把口服抗糖尿病药分为以下三类：⑴促胰岛素分泌剂⑵胰岛素增敏剂⑶α糖苷酶抑制剂⒈促胰岛素分泌剂⑴分类：①磺酰脲类②格列奈类促胰岛素分泌剂⑵作用机制：①磺酰脲类：磺脲类降糖药的促胰岛素分泌作用是通过阻断胰岛β细胞表面的特异ATP敏感的K+通道来实现的。在静息状态的胰岛β细胞，Mg-ADP使ATP处于活动状态保持着细胞的极化状态。正常人进食后，葡萄糖转运子GLUT4转运葡萄糖进入细胞内，经代谢产生ATP，使KATP通道关闭，激活电压依赖的Ca2+进入细胞，使细胞去极化，含胰岛素的颗粒释放出细胞外，使进食所致的升高的血糖得以下降。那对于糖尿病患者来说，在口服磺脲类降糖药后，药物与磺脲类受体的SUR1亚基结合，引起Kir6.2钾通道关闭，同样通过钾内流引起细胞的去极化，胰岛素释放。因此用药后血浆中胰岛素和C肽水平增加，引起降低血糖的作用。②格列奈类促胰岛素分泌剂：目前临床应用的药物包括瑞格列奈、那格列奈。㈠作用机制：格列奈类药物通过抑制胰腺β细胞膜上ATP敏感钾离子通道上的K+内流，细胞内外静息电位的电压差减小，电压依赖性钙通道开放，钙离子向细胞流动，细胞内钙离子浓度增加导致细胞膜去极化，引起胰岛素的释放。磺脲类降糖药物也是作用于KATP通道发挥其作用，但格列奈类药物在细胞膜上的结合点与其他完全不同，格列奈类药物是通过KATP通道上的36KD蛋白结合而起作用。格列奈类药物不影响胰岛素的生物合成。㈡特点：▲药物吸收迅速，服药后大约0.5小时左右就可以达到最大血浆药物浓度,吸收后与蛋白质结合率大于98%;▲代谢迅速,半衰期小于1小时;▲在肝脏代谢,不经过肾脏,不加重肾脏负担;▲降糖作用具有剂量依赖性:格列奈类刺激胰岛β细胞释放胰岛素的作用是依赖于一定浓度的血浆葡萄糖水平；▲具有“餐时血糖调节剂”的特点，主要刺激进食后胰岛素的分泌，应在餐前5分钟或进餐时使用；▲在诊断的非肥胖2型糖尿病患者进行饮食控制及运动疗法后血糖仍高，瑞格列奈可作为首选降糖药。⒉胰岛素增敏剂分类：①双胍类：它与增强胰岛素敏感性，促进与受体结合，并有促进受体后效应和葡萄糖运载的作用，从而增加组织对糖的利用和摄取，增加糖的无氧酵解，同时抑制肝糖原异生，减少肝糖原输出，抑制肠道对葡萄糖、氨基酸、脂肪以及钠和水分的吸收有关。双胍类对胰岛素分泌并无刺激作用，故不引起高胰岛素血症，对正常人也无降血糖作用②噻唑烷二酮类增敏剂：这类药物又被称为格列酮类抗糖尿病药物，或过氧化物酶体增殖物激活γ受体激动剂。⒊α糖苷酶抑制剂α糖苷酶抑制剂主要降低餐后高血糖和缓解高胰岛素血症。分类：①蔗糖酶：促使蔗糖水解生成果糖及葡萄糖；②葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶及糊精酶：促使从淀粉水解生成的果糖水解生成葡萄糖。α－葡萄苷酶的活性，按其抑制剂能力的强弱分别为葡萄糖淀粉酶﹥麦芽糖酶﹥异构麦芽糖酶。模拟生理性胰岛素分泌国药准字H-20000362孚来迪瑞格列奈片Repaglinidetablets机制图孚来迪抑制糖原分解和异生葡萄糖分解、利用血糖作用于胰岛素细胞ATP－k+通道K+通道关闭Ca2+通道开放胰岛素释放Ca2+内流有效刺激胰岛素分泌，降低血糖模拟生理性胰岛素分泌▼起效快：15分钟起效,30分钟内控制血糖。▼达峰时间：1小时（与餐后血糖达峰时间一致）。▼半衰期短：1小时。避免低血糖期间的高胰岛素血症，夜间低血糖发生率低。与血糖代谢一致的药动学特性孚来迪≠磺脲类促胰岛素分泌剂它是甲基苯甲酸家族中第一个促胰岛素分泌剂一味的对胰岛β细胞的刺激是解决胰岛素分泌不足的合理办法吗？如何减轻β细胞负担，不加速细胞衰竭？如何保护β细胞功能而实现近期和远期双重治疗目的？孚来迪——减轻β细胞负担快进快出仅对餐时胰岛刺激不进入β细胞不引起直接胞泌不影响蛋白质合成有效保护β细胞功能有效减轻β细胞负担具备与血糖代谢一致的药代动力学特性15分钟起效Tmax=1hT1/2=1h模拟生理性胰岛素分泌——恢复胰岛素分泌的第一时相孚来迪2型DM胰岛素分泌缺陷进餐2型DM时间正常血浆胰岛素2型DM患者胰岛素分泌第一时相消失ADA研究结果显示，早期DM的餐后高血糖更多的由胰岛素分泌第一时相决定，较小的与胰岛素敏感性相关。150102030405060-22020018016014012010080瑞格列奈格列吡嗪格列苯脲安慰剂时间（分钟）餐后60分钟胰岛素分泌率比较：和安慰剂相比P0.05(◇),P0.01(☆)和格列苯脲相比P0.05(#),P0.01(§)与安慰剂对照的胰岛素分泌（%）瑞格列奈快速恢复胰岛素第一分泌时相即使是初诊的糖尿病患者肾脏也已受到严重损伤？死于肾功衰竭的人群，其中三分之一是由于糖尿病引起的肾功能衰竭．有无不加重肾脏负担的降糖药物？极少经肾脏代谢，不加重肾脏负担！－２型ＤＭ患者首选用药孚来迪肾功不全的2型DM患者有降糖药？瑞格列奈代谢物92%经粪便排泄，很少部分（小于8%）代谢物自尿排出。欧洲药物评审委员会认定，瑞格列奈是唯一可用于肾功能不全的２型糖尿病治疗药物。而且强调即使是重度肾功不全的患者通过剂量调整仍可适用。比“格列喹酮”更具优势孚来迪治疗肾功不全的２型ＤＭ有效性、安全性全国多中心临床研究中已结束３００例患者十家医院参加•结果显示：进一步显示,对于有轻、中度肾功损伤的２型糖尿病患者，孚来迪是安全有效的，而且结果还显示孚来迪同时有降低血脂水平的作用，几乎不增加患者的体重，不良反应发生率低．Ref:中华糖尿病杂志05年10月第12卷第5期控制FPG与优降糖相似，但控制PPG优于优降糖。控制FPG、HbA1c优于格列吡嗪。孚来迪使用3个月后平均FPG下降4.1mmol/L,PPG下降5.8mmol/L,HbA1c下降1