糖尿病及其并发症中药新药研发状况分析(广州市医药工业研究所)

糖尿病及其并发症中药新药研发状况分析--广州市医药工业研究所一、背景和意义糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种由遗传与环境因素相互作用而引起的临床综合症，是常见的代谢内分泌病，以胰岛素分泌或作用缺陷或两者共同缺陷而引起高血糖，它具有患病期限长、不易根治、必须长期用药并且极易引起并发症的特点。当今，在全球范围内糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后威胁人类的“第三号杀手”。据国际权威糖尿病流行学家预测，到2010年，全球糖尿病人将达到2.4亿，2025年则会增加到3亿人。我国的情况也不例外，随着人口的老龄化，我国糖尿病患病率也在逐年增长。所以，糟尿病作为一种严重的但性病，已成为世界各国关心的重大问题，糖尿病用药市场已占据药物市场的相当比例，了解与掌握糖尿病用药市场的状况及其发展趋势将有助于相关的医药企业针对市场及时调整生产经营策略。糖尿病种类多样，目前通用的分类标准将临床类型分为四种：糖尿病（DM）、葡萄糖耐量减低（IGT）、妊娠期糖尿病（GDM）和糖尿病风险者。其中糖尿病又分为胰岛素依赖型（Ⅰ型）糖尿病、非胰岛素依赖型（Ⅱ型）糖尿病、营养不良相关性糖尿病和基他类型四种。并于Ⅱ型糖尿病为最常见、发病率最高的糖尿病。因此，本文所述糖尿病用药，即指Ⅱ型糖尿病的用药。二、糖尿病用药市场特征治疗糖尿病的西药品种主要有胰岛素及其类似物降糖药、α－葡萄糖苷酶抑制剂降糖药、磺硫脲类降糖药、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类降糖药以及促胰岛素分泌剂降糖药。国内市场除上述西药外，中药品种还有消渴丸、糖尿康、参芪降糖颗粒、金芪降糖片、天安糖泰2号、消糖灵、木糖醇、珍芪降糖片、渴乐宁、糖尿宁等。可见、糖尿病用药市场品种繁多、价格高低不同，针对各种不同类型、不同症状的糖尿病均有相对应的疗效较好的药物，其市场份额以及销售情况亦各不相同，糖尿病用药市场竞争激烈。近年来口服糖尿病用药市场有以下几方面特征：1、西药品种独霸糖尿病用药市场的格局被打破，“西风不再压倒东风”。中成药虽然市场占有率不高，但呈增加趋势。尤其是广州中一药业的消渴丸，可谓是“一枝独秀”。2、西药品种的市场占有率情况有所变化。格列苯脲虽然以20.92%的市场份额依然排在西药品种的首位，但其1995年压倒性的优势地位已不可复见。另外，作为新品种的阿卡波糖的市场占有率已由1998年的3.98%上升为6.5%，一些新品种也逐渐在市场中占据一席之地，群雄争霸的格局已经形成。低价糖尿病用药如优降糖、D860及降糖灵的市场占有率已逐渐下降，而中高价品种如达美康、糖适平、拜糖苹及美吡达的市场占有率则在逐渐上涨。可见随着人民生活水平的提高和医疗保健意识的增强，人们越来越重视药品的疗效与作用，其次才是价格。糖尿病用药市场逐渐会被质高效佳的中高档药品所占领。3、口服用药市场上看，中成药品种的市场占有率有所上升，几乎占据近1/3的口服糖尿病用药市场。眼下虽然市场上出现现的中成药品种数目繁多，但大品种不多，除消渴丸、糖脉康外，其余品种和市场占有率均较低，竞争力不强。4、两大终端消费市场(医院和零售药店)的用药状况发生了根本性变化目前我国口服降糖药市场在医院(包括综合医院)的市场份额有较大幅度的下降，其中西医院已由1995年的71.1%下降到2001〕年的45%，中医院已由1995年的16.1%下降到2000年的12.3%；而在零售药店，口服降糖药的市场份额由1995的12.5%上升到2000年的42.4%，取得了长足的进步，而且降糖药的中成药市场主要由零售市场构成，医院所占份额不大。这表明，随着时间的推移，在口服糖尿病用药市场上，医院已不具备其用药的绝对市场，再加上糖尿病长期用药的特点，因此，口服降糖药已呈现出从医院逐渐向零售市场分流的趋势，零售市场已在该用药市场上扮演越来越重要的角色。三、糖尿病及其并发症研发状况1、西药研究现状目前现代医学对于糖尿病并发症尚缺乏行之有效的治疗办法，西药在改善胰岛素抵抗方面不断涌现出一些新药，但有些因副作用大或价格昂贵而不能在临床得到推广，因此其治疗目的仅在于“以减少糖尿病大血管和微血管并发症的发生，保护易受高血压损伤的靶器官，减少致死、致残率，提高病人的生活质量，延长寿命”。1.1胰岛素制剂的开发目前开发的非胃肠给药的有：肌内注射剂、静脉注射剂、腹膜内给药系统及胰岛素连续皮下输注系统。甘精胰岛素是一种人工合成的长效胰岛临床用药，临床应用无明显峰值出现，降糖作用可持续24小时，较好地摸拟了正常基础胰岛素分泌。皮下注射吸收时间较长，保留了生物活性，可与口服降糖药、短效或速效胰岛素联用。皮下注射器可避免多次注射，提高患者的顺应性；注射笔为带按钮的注射器，应用方便、剂量可控；注射枪用皮下针头或胰岛素喷嘴，患者可自行使用，减少患者疼痛，注射剂量准确；胰岛素泵持续皮下泵入，能更好地模拟正常生理状态下的胰岛素分泌曲线，达到良好的血糖控制效果。胰岛素埋植片埋于皮下，释药稳定，可以重复埋植。研究开发的非注射给药的有：胰岛素脂质体、胰岛素毫微囊、生物载体胰岛素等口服剂型，此类口服剂型可避免药物被胃内强酸性环境及消化酶破坏，但目前还处于临床研究阶段。鼻腔给药达到有效血药浓度的速度与静脉给药基本相同；肺部吸入给药的局限在于吸收和疗效的重现性差，应用受到一定限制；直肠给药及颊黏膜给药的缺点是生物利用度差及吸收量不易控制等。Venugppalan等经乳化内相蒸发法制备了含胰岛素的毫微粒，其黏附性使颊黏膜吸收容易进行。药物颗粒具有生物黏附性，并且药物可以从中释放，试验显示，给药7小时后，表现为血糖明显下降，且无低血糖危险。1.2胰岛素类似物速效胰岛素类似物诺和锐是采用重组DNA技术获得的新型速效胰岛素类似物(人胰岛素B链上的第28位的脯氨酸被天冬氨酸残基替换)。本品最佳给药时间是餐前立即给予。餐后15分钟注射所提供的代谢控制与餐前15分钟注射可溶性人胰岛素相一致。餐后应用诺和锐为控制血糖的有效途径。赖脯胰岛素(Insulinlispro，优泌乐)是另一种速效胰岛素类似物，由大肠埃希菌通过重组DNA获得。本品具有与胰岛素类似的生物学效应，皮下注射吸收更快。与胰岛素相比，本品使用方便安全，不易与胰岛素抗体结合，避免了抗体引起的胰岛素耐药，适用于各型糖尿病患者。其起效较早，强度较大且很少发生低血糖，能使各型糖尿病患者的血糖接近正常，并延迟并发症的发生和发展。长效胰岛素类似物精氨酸-甘氨酸人胰岛素(Glargine，HOE901)是将人胰岛素A链21位的天冬酰胺换成了甘氨酸，并在B链的C末端附加了2个精氨酸。HOE901作用缓慢，可维持24小时而无明显的血药峰值，一日1次注射，可保持“基础状态胰岛素水平”，同胰岛素联用可明显减少胰岛素用量。本品吸收缓慢、恒定，没有血中峰值,低血糖风险低，血糖控制良好，以及长半衰期，适宜一日1次给药。非磺酰脲类进餐时口服非磺酰脲类降糖药，可使胰岛素快速释放，有效降低餐后血糖，故又称为餐时血糖调节剂。包括瑞格列奈(诺和龙、孚来迪)、米格列奈、纳格列奈、BTS67582等。瑞格列奈是首个上市的非磺酰脲类降糖药，口服后可迅速吸收，能较快地促进胰岛素分泌，但持续时间较短，可模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖。本品通过与不同受体结合以关闭B细胞中ATP依赖性钾通道，从而刺激胰腺释放胰岛素，使血糖快速降低。本品血浆半衰期(t1/2)1小时，由于作用时间短，只有需要时才提供胰岛素。因此，对患者用餐时间的选择具有更大的灵活性。米格列奈起效速度更快，且t1/2短，既有利于降低糖尿病患者餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低。BTS67582能刺激胰岛素快速释放，剂量相关性地降低血糖和甘油三酯水平。噻唑烷二酮类(TZD)TZD类药物是一类新型胰岛素增敏剂，主要包括匹格列酮和罗格列酮，其可改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，目前已广泛应用于临床。TZD类药物的作用机制主要是通过激活过氧化物酶增殖体活化受体(PPAR)-γ临床用药增加胰岛素受体的表达及活性而发挥胰岛素增敏作用，从而有益于糖尿病患者的血糖控制；另一方面，TZD类药物能够通过一种独立于其胰岛素增敏作用之外的新型机制预防肾小球功能障碍的进一步发展，并显著改善糖尿病患者的肾小球高滤过状态和蛋白尿症状。本类药通过增强靶组织(肌肉及脂肪组枳)对胰岛素的敏感性，从而促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，并增加肝糖原合成以及抑制肝脏的糖异生，不刺激胰岛素的分泌。罗格列酮可增加外周组织对葡萄糖的摄取，明显降低血糖，同时使血浆胰岛素水平下降，使血脂肪酸、胆固醇和甘油三酯趋于正常；同时改善内皮功能，抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α和胰岛素介导的纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的表达；还可使体内脂肪重新分布，减轻胰岛淀粉样变，并有抗炎作用，有助于保护胰岛B细胞功能。TZD类对大血管和微血管病变均有明显的保护作用，并能抑制血管内皮细胞增生，缓解高血压，促进纤溶。研究证实，TZD类能通过PPAR-γ调整体内糖、脂代谢和脂肪细胞增殖分化。胰升血糖素样肽(GLP)-1GLP-1有望用于糖尿病和肥胖症的治疗，由肠道L细胞合成并分泌，进餐时由肠道释放。本品不仅可强效促进胰岛素分泌，还可改善糖尿病相关的胰岛B细胞功能缺陷。其作用机制为：引起葡萄糖刺激的胰岛素分泌；抑制胰升糖素分泌；增加胰岛素原合成，提高胰岛素敏感性；减缓胃排空率和中枢性抑制食欲。本品皮下注射后很快被一种特异性蛋白酶降解但不引起低血糖。研究发现，GLP-1和GLP-1类似物均能降低空腹和餐后血糖水平。临床研究已证实，GLP-1可降低2型糖尿病患者血糖，持续皮下注射能有效降低患者血糖值。拟肠促胰岛素类药exenatide(BYETTA)，获准用于治疗不能以二甲双胍或磺酰脲充分控制的2型糖尿病患者。本品皮下注射，一日2次。研究提示，本品可降低低血糖危险。胰淀素类似物胰淀素(amylin)，也称胰岛淀粉样多肽(IAPP)，在糖尿病形成过程中参与胰岛素抵抗的形成，而随病程进展，胰岛细胞衰竭。胰岛素分泌减少，IAPP分泌也下降，血糖升高，加重糖尿病病理过程。近年研究发现，Amylin与2型糖尿病密切相关，其具有生理作用，在2型糖尿病发病与形成中起重要作用。一氧化氮合成酶抑制剂(NOSI)试验表明，给予NOSI可阻止实验诱发的糖尿病进展，抑制活化巨噬细胞对胰岛细胞的损害。一氧化氮(NO)在糖尿病的治疗中有应用前景，其不良反应明显小于免疫抑制剂环孢素。白介素(IL)-1等炎症因子能诱导一氧化氮合成酶(NOS)的过度表达,生成过量NO，其可能是导致糖尿病胰岛B细胞受损的主要原因，并与糖尿病血管和神经并发症的发生，内皮和神经中NO功能不足有关。因此，抑制NOS活性，促进生理状态下NO的释放均有利于糖尿病的治疗。肾上腺素受体拮抗剂研究表明，咪唑啉衍生物咪格列唑不仅有α2受体阻断作用，还能抑制胰岛B细胞上ATP敏感性钾通道，胰岛B细胞上亦有咪唑啉结合位点，具有促胰岛素分泌，能改变具有胰岛素抵抗和肥胖的轻度高血压患者的胰岛素敏感性。其他重组人胰岛素样生长因子(IGF)-1治疗2型糖尿病的降糖作用仅为胰岛素的1/10，但它通过与IGF-1受体的直接作用，以及增加胰岛素的敏感性，可降低严重胰岛素抵抗的高血糖、糖化血红蛋白及血脂。由于糖异生作用增强是胰岛素不足，胰高血糖素过多，糖异生临床用药抑制剂可抑制糖异生和增强氧化，具有明显的降血糖作用。用于治疗Ⅱ型糖尿病的Glumetza(日服一次的甲福明二甲双胍盐酸盐缓释剂)已获FDA批准。可以减少给药次数，耐受性良好，给药后很快达到所需浓度而恶心、腹泻等副作用并不增加。FDA批准礼来公司研制的首个模仿肠降血糖素药物Byettaexenatide，为近十年来首次出现的Ⅱ型糖尿病新疗法。“模仿肠降血糖素”药物是针对Ⅱ型糖尿病的一种新疗法。“模仿肠降血糖素”可以模仿人体内天然的胃肠激素的抗糖尿病反应或降低葡萄糖浓度的反应，这些反应包括在血糖升高时刺激体内产生胰岛素，在饭后抑制胰高血糖素的分泌，减慢血液摄取营养的速度和减少食