药理学详细总结镇静催眠药

第十六章镇静催眠药Sedative-hypnotics药理学Pharmacology主讲：陈长中博士南阳师范学院化学与制药工程学院镇静催眠药（sedative-hypnotics）是一类中枢神经系统抑制药。凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使病人由兴奋、激动和躁动转为安静的药称为镇静药。凡能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药。同一药物在小剂量时表现为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。镇静催眠药的概念镇静催眠药的分类苯二氮卓类：地西泮、氟西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、三唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑等巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠其他类：丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、H1-受体阻断药（苯海拉明、异丙嗪）1.苯二氮卓类特点2.巴比妥类3.其它类安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹与苯二卓类相比安全性较差。水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物：佐匹克隆、扎来普隆①剂量:小→中→较大→大→中毒作用:镇静睡眠抗惊厥麻醉呼吸肌麻痹②长期、反复使用→耐受性和依赖性作用特点醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑，高效率足够的睡眠——使机体恢复疲劳，休整生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能一、睡眠的生理意义正相睡眠（慢波睡眠）：入睡开始，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，非快动眼睡眠，为其中3、4级亦称“慢波睡眠”。此时呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，此时眼球不作转动。随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70~100分钟；异相睡眠（快波睡眠）：快动眼睡眠，此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”。其主要表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰。二、睡眠时相及药物作用特点睡眠时相变化在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次。正相睡眠（慢波）：肌肉组织休整，恢复体力疲劳。异相睡眠（快波）：神经系统发育、记忆、恢复脑疲劳。常用镇静催眠药都不同程度抑制快波睡眠，影响记忆和学习。巴比妥类：长期应用，停药后快波反跳延长，病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐；呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮卓类：影响较小，故为首选。药物作用特点第一节苯二氮卓类NR1R2R3R7aR2＇ABCNR412345苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ）多为1,4-苯并二氮卓衍生物长效类：地西泮、氯氮卓、氟西泮中效类：硝西泮、艾司唑仑短效类：三唑仑、奥沙西泮苯二氮卓类『药动学』吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。分布：血浆蛋白结合率高；脂溶性高，迅速分布于脑组织中，随后再分布蓄积于脂肪组织和肌组织中。代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌。苯二氮卓类『药理作用与临床应用』1.抗焦虑小于镇静剂量时就显著改善紧张、忧虑、恐惧和激动等症状。可能与选择性抑制边缘系统神经元电活动的发放和传递有关。主要用于焦虑症，常选用地西泮、阿普唑仑及三唑仑。对持续性焦虑状态宜选用长效类药物，如地西泮和氟西泮。对于间歇性严重患者宜选用中效类药物，如硝西泮和奥沙西泮及短效类药物如三唑仑等。焦虑焦虑是很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。引起焦虑包括两大因素（心理性、躯体性）。其表现：紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）☆小剂量镇静，大剂量催眠。☆明显缩短入睡时间，显著延长睡眠时间，减少觉醒次数。特点：对快波睡眠影响小，停药后反跳现象轻；临床应用时治疗指数高，安全范围较大，对呼吸影响小，不引起麻醉；对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物代谢；依赖性、戒断症状轻。用于失眠、麻醉前给药。2.镇静和催眠苯二氮卓类『药理作用与临床应用』3.抗惊厥和抗癫痫抑制病灶的放电向周围皮质及皮质下扩散，终止或减轻发作有很强的抗惊厥作用，用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性惊厥。地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药。苯二氮卓类『药理作用与临床应用』4.中枢性肌松作用有较强的肌松和降低肌张力作用。药物抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递，大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用。临床用途：用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。苯二氮卓类『药理作用与临床应用』苯二氮卓类『作用机制』与-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体有关，该受体位于抑制性神经元的突触后膜上，激动后对中枢有抑制性作用。BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。GABAA受体是一个大分子复合体，为配体-门控性Cl-通道。GABAA受体-Cl-通道复合物示意图Cl-通道周围含有5个结合位点：γ-氨基丁酸（GABA）BZ类巴比妥类（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）神经甾体苯二氮卓类『作用机制』GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。苯二氮卓类『作用机制』苯二氮卓类『作用机制』BZ+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体易化（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）神经细胞膜超极化，使兴奋性下降（中枢抑制性突触传递加强）苯二氮卓类『作用机制』BZ类：中枢各个水平增强GABA能的抑制作用，包括脊髓，下丘脑，海马，黑质，小脑皮质和大脑皮质。抗焦虑：低剂量抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。镇静催眠：与脑干核团内受体作用的结果。抗惊厥、抗癫痫：促进中枢抑制性递质GABA的功能。苯二氮卓类『作用机制』中枢性肌肉松弛：地西泮在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射。BZ抑制腺苷的摄取，导致内源性神经抑制剂作用增强；抑制GABA非依赖性Ca2+内流；抑制钙依赖性神经递质释放和河豚毒素敏感性Na+通道。苯二氮卓类『不良反应』安全范围大，毒性低；短期无明显不良反应。催眠剂量：致眩晕、困倦，头昏，乏力和精细运动不协调等。10倍治疗量：仅引起嗜睡大剂量：致共济失调，运动功能障碍，言语含糊不清，甚至昏迷和呼吸抑制。静脉注射：过快心血管和呼吸抑制作用。长期服用：耐受性、依赖性和成瘾性。停药戒断症状：失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、震颤等，比巴比妥类轻。饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。老年患者、肝肾功能不全、驾驶员、高空作业、青光眼及重症肌无力者慎用。苯二氮卓类『不良反应』苯二氮卓类常用制剂及特点地西泮（diazepam,安定）口服吸收快，t1/2长，代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟西泮（flurazepam，氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三唑仑（triazolam，三唑安定）作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性失眠等。第二节巴比妥类ON12345NOCHOCHHH6巴比妥类（barbiturates）为巴比妥酸在C5位上的氢被取代得到的一组中枢抑制药，按作用时间长短分为长效、中效、短效和超短效。（见教材表16-2）巴比妥类巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5位上的氢被烃基、烯烃基或芳香基团取代则生成具有中枢抑制作用的衍生物。取代基长而有分支或双键，则作用强，维持时间长以苯环取代，则抗惊厥作用更强。C2位的O被S取代，脂溶性更高，立即生效，维持时间更短，如硫喷妥。亚类药物显效时间作用维持时间主要用途（小时）（小时）长效苯巴比妥0.5~16~8抗惊厥中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗惊厥异戊巴比妥0.25~0.53~6镇静催眠短效司可巴比妥0.252~3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较巴比妥类『药动学』巴比妥类是一种弱酸性药物口服或注射均易吸收分布受药物脂溶性和体液pH值的影响苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂巴比妥类『药理作用和临床应用』1.镇静催眠小剂量镇静，中等剂量催眠。2.抗惊厥3.抗癫痫苯巴比妥4.麻醉前给药及麻醉另：能增强中枢抑制药作用（以戊巴比妥钠为工具药）镇静：苯巴比妥，缓解紧张、烦躁不安情绪。催眠量1/4~1/3。催眠：巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生“反跳”现象。此时，快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药，终至成瘾。成瘾后停药，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。巴比妥类『药理作用和临床应用』抗惊厥：主要用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎等引起的惊厥，采用肌内注射给药，可拮抗惊厥.危重患者采用生效快的异戊巴比妥钠盐。抗癫痫：苯巴比妥，用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。麻醉及麻醉前给药：硫喷妥用于短时麻醉和诱导麻醉。苯巴比妥麻醉前给药消除手术前紧张。巴比妥类『药理作用和临床应用』巴比妥类『作用机制』1.增强GABA作用（非麻醉剂量）☆延长Cl－通道开放时间☆巴比妥类只需要和亚单位而不需亚单位2.抑制神经元高频放电：（较高浓度）☆在无GABA时也能直接增加Cl－内流3.抑制电压依赖性Na+通道和K+通道，抑制神经元高频放电（麻醉剂量下）4.减弱或阻断谷氨酸作用于受体后去极化导致的兴奋反应巴比妥类『不良反应』催眠剂量：产生后遗效应（困倦、头昏、嗜睡等）中等剂量：轻度抑制呼吸中枢长期应用苯巴比妥，产生耐受性、依赖性、成瘾性10倍催眠剂量：可引起中毒15～20倍：出现严重中度，表现为深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血压下降等肝肾功能不良时慎用，严重肺功能不全，支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制等禁用。巴比妥类药物急性中毒的解救对因治疗对症治疗上吐（催吐、高锰酸钾洗胃）下泻（硫酸钠导泻）碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）强迫利尿（饮水/输液/利尿药）血液透析维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）•Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology©2000Thieme巴比妥类与苯二氮卓类药效与血药浓度的关系镇静，抗焦虑安眠催眠麻醉麻痹第三节其他镇静催眠药水合氯醛chloralhydrate佐匹克隆zopiclone唑吡坦zolpidem扎来普隆zaleplon水合氯醛(chloralhydrate)本药用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳者。不缩短FWS睡眠口服易吸收，15min起效，维持6~8h。久用可引起耐受性，依赖性和成瘾性。大剂量抗惊厥，可用于子痫、破伤风和小儿高热等惊厥。对胃肠道有刺激性，消化性溃疡患者禁用。直肠给药吸收迅速，可减少刺激反应。佐匹克隆(zopiclone)高效、低毒、成瘾性小。与BZ结合位点结合，增强GABA抑制作用，缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，几乎不影响记忆。延长SWS时相，对FWS时相无明显作用有抗焦虑、抗惊厥和肌松作用唑吡坦(zolpidem)－咪唑吡啶类催眠药作用于BZ1（ω1）亚型，增加GABA对GABAA受体的亲和性，导致Cl－通道开放。只作用于BZ1亚型，对BZ2亚型亲和力很低。小脑主要为BZ1亚型，大脑皮质两种亚型共存，而脊髓只有BZ2亚型。唑吡坦：镇静催眠，无肌肉松弛和抗癫痫作用。治疗失眠症：作