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[概述]肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。第一节肾上腺皮质激素类药第二十六章激素类药肾上腺皮质髓质皮质结构及功能：球状带(15%)—盐皮质激素束状带(78%)—糖皮质激素网状带(7%)—（性激素）按生理作用分为三类：①盐皮质激素（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）②糖皮质激素（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛③性激素（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。分泌调节：1.糖皮质激素的分泌受ACTH负反馈调节。一、糖皮质激素实线表示促进虚线表示抑制应激刺激下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素CRHACTH短反馈长反馈糖皮质激素分泌调节示意图2.正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，凌晨开始上升，上午8~10时氢化可的松血浓度到高峰，然后逐渐下降。午夜12时最低。基本结构ORCCH2OHO123451119876910121314181716152021为共同结构ABCDC1-2为双键时抗炎及糖代谢作用强C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强、水盐代谢弱特点：1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的羟基；盐皮质素C17位上无羟基2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；3)C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。由此获得了多种新型药物。[常用药物]口服、注射：可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松外用：倍氯米松、氟轻松分类药物水盐代谢比值糖代谢比值抗炎作用比值t1/2(h)等效剂量(mg)口服常用量(mg)短效类氢化可的松1.01.01.01.52010～20可的松0.80.80.81.52512.5～25中效类泼尼松0.63.53.53.3352．5～10泼尼松龙0.64.04.03.3352.5～10甲泼尼龙0.55.05.03.3342.0～8曲安西龙05.05.03.3342.0～8长效类地塞米松030305.00.750.75～1.5倍他米松030～3525~355.00.600.6～1.2外用类氟氢可的松12512氟轻松40常用糖皮质激素类药物比较体内过程1.PO、注射均有效，80%与皮质激素转运球蛋白结合，10%与白蛋白结合。2.肝代、肾排,肝、肾功能↓时,易致不良反应。可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用.严重肝病时只宜用氢化可的松或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大用量。生理作用：1、糖代谢：加速↑糖原异生↓外周组织对糖的摄取和利用2、蛋白质代谢：↑皮肤、肌肉、骨骼等蛋白质分解、↓合成影响生长发育、伤口愈合。3、脂肪代谢：体脂重新分布向心性肥胖。血中游离脂肪酸↑，胆固醇含量↑高脂血症。血糖↑诱发糖尿病负氮平衡4、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留诱发高血压、低钾抗VitD的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙，骨质疏松。5、允许作用：对有些组织器官无直接作用，但可增强其他物质的作用(儿茶酚胺,胰高血糖素)1.抗炎作用：特点：⑴对各种病因（理化、免疫、生物）引起的炎症均有非特异性对抗作用⑵作用强大⑶能抑制炎症的全过程药理作用炎症表现早期：血管舒张血浆外渗组织水肿WBC浸润、吞噬、炎症因子释放红、肿、热、痛功能障碍晚期：纤维母细胞增殖结缔组织增生疤痕生成伤口愈合1)早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况2)后期：抑制毛细血管和成纤维C增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。注意:抗炎不抗菌,降低机体的防御功能,和足量有效抗菌药合用作用复杂，认为与以下因素有关：1)↓血管通透性；2)稳定溶酶体膜；3)炎症过程中的酶系统；4)单核C、巨噬C的聚集；5)磷酯酶A2的活性；6)阻塞膜孔；7)DNA合成；8)细胞因子的产生与释放；9)诱导ACE降解缓激肽；10)NOS活性，NO生成↓；2.抗免疫作用作用于免疫过程中多个环节；⑴抑制免疫细胞的功能：巨噬细胞处理，吞噬抗原：T细胞淋巴母C致敏淋巴C与抗原起特异性作用B细胞浆细胞免疫球蛋白（抗体）免疫反应免疫反应①抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；②抑制免疫母细胞的增殖和分裂；③破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC↓。⑵抑制过敏介质释放：稳定肥大细胞膜，减少多种过敏介质释放.3.抗毒作用•↑机体对细菌内毒素的耐受力,↓内毒素对机体的损害。不能中和毒素。•稳定溶酶体膜,减少内源性致热源的产生,抑制体温调节中枢对致热源的敏感性.•对外毒素无效。迅速良好的退热作用4.抗休克作用为前三种作用的综合体现。①↑心肌收缩力，↑心排量；②↓血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；③稳定溶酶体膜，↓心肌抑制因子（MDF）的形成；5.对血液成份的影响①RBC/Hb↑；②血小板↑；③纤维蛋白原的浓度↑、缩短凝血时间；④中性粒细胞↑(但功能↓)；⑤血中淋巴C↓、嗜酸性、嗜碱性粒细胞↓五多三少6.神经系统•CNS兴奋性↑：产生焦虑、失眠、躁狂等不同表现•↓致癫痫阈值•诱发加重癫痫和精神病7.消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌胃黏液分泌诱发和加重消化性溃疡1.严重急性感染：严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。一般病毒感染不用，如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。要和足量有效的抗菌药合用.临床应用2.治疗炎症及防止炎症后遗症•结核性脑膜炎（椎管阻塞-偏瘫）、结核性腹膜炎（肠梗阻）、结核性胸膜炎（胸水不易抽出）、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、睾丸炎、烧伤后疤痕•虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎3、自身免疫性疾病风湿热、风湿性或类风湿性关节炎，肾病综合征,系统性红斑狼疮等只缓解症状，宜采取综合疗法。4.过敏性疾病及器官移植•过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物(抗组胺药和拟肾上腺素药)无效，加用糖皮质激素可缓解症状。•器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。5.休克:早期、大量、短时，突击应用1)中毒性：足量有效抗菌药合用；（首选）2)过敏性：首选Adr；3)低血容量：补液、补血、纠正电解质紊乱,效果不佳时；4)心源性：针对病因治疗。6.血液病儿童急淋，对非淋效果差，再障、粒C↓症、血小板↓症、过敏性紫癜，但易复发。7.局部应用接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等（天疱疮、剥脱性皮炎等严重皮肤病需全身用药）；肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部应用。8、替代疗法:每日补充生理需要量的方法。用于肾上腺皮质功能不全(艾迪生病Addison’s)、垂体功能减退，肾上腺次全切除术后等。不良反应•1.长期应用时：⑴类肾上腺皮质功能亢进症：(库欣综合征)由于过量GC引发物质、水盐代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。⑵诱发或加重感染⑶诱发或加重溃疡病⑷诱发或加重高血压⑸诱发或加重糖尿病⑹诱发或加重精神病及癫痫⑺其他：致青光眼，抑制伤口愈合、小儿生长发育迟缓，偶致孕妇出现畸胎五诱发7.其他⑴消化系统：↑胃酸、胃蛋白酶分泌→诱发或加重溃疡⑵骨骼、肌肉系统：抑制成骨细胞，↑破骨细胞数量、且功能↑；↓Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。⑶生长发育：生长迟缓，多方面因素。应激刺激下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素CRHACTH2．停药反应⑴药源性肾上腺皮质功能不全症停药后腺垂体分泌功能要3～5个月才恢复，肾上腺对ACTH起反应需6～9个月，长者要1～2年才能恢复，个体差异大停药后1年内遇到应激情况时可能出现肾上腺危象，应及时给予足量GCS。疲乏无力、情绪消沉、发热、恶心、呕吐，严重者P↑、Bp↓、血糖↓，甚至休克、昏迷⑵反跳现象原有症状复发或加重，不可突然停药。防治措施•逐渐减量停药•停药前一周给予ACTH,促进肾上腺功能恢复•停药后一年内遇应激情况,给大剂量GCS.不良反应小结•一进•一退•五诱发禁忌症•严重精神病和癫痫；•活动性消化性溃疡；•骨折、创伤修复期；•肾上腺皮质功能亢进；•严重高血压，糖尿病，孕妇；•抗菌药不能控制的感染等。当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。权衡利弊正确应用用法和疗程1.大剂量冲击疗法氢可1g/日或1g/日，不3-5天或1g/次,4-6次/日2.小剂量替代疗法：可的松12.5~25mg/天或氢化可的松10~20mg/d口服艾迪生病，皮质次全术后，以补充体内不足早晨给每日总量的2/3，下午给1/3应激状况时应增加剂量。3.长期疗法：自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持.4.隔日疗法：将两日量清晨一次服用。与内源性分泌昼夜节律重合，↓对内源性分泌功能的抑制作用，昼夜间血浆水平相差4倍之多。糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素GRE：糖皮质激素反应元素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS