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第七章药物对呼吸系统的毒性作用中药药理教研室张亚杰一、药物引起呼吸系统毒性的生理基础二、药物引起呼吸系统毒性的机制•1．引起呼吸中枢抑制•吗啡等生物碱和士的宁、藜芦等毒物可致严重呼吸抑制而引起死亡，作用机制为上述药物对呼吸中枢毒性所致。•2．引起呼吸肌麻痹•箭毒生物碱类化合物•3．介导的氧化损伤•呋喃妥因•4．细胞毒药物对肺泡的直接损害•多柔比星含有醌式结构，其主要作用机制是多柔比星嵌入DNA而抑制RNA的合成，产生强烈的细胞毒性作用。•5．细胞内磷脂的沉积•胺碘酮•其肺毒性的基本病变是：肺泡腔内泡沫细胞聚集、Ⅱ型肺泡上皮细胞增生及肺间质纤维化。•6．介导P物质的释放•紫杉醇•7．致癌变作用•环磷酰胺和噻替哌•7．致癌变作用•环磷酰胺和噻替哌•可诱导支气管上皮细胞发生恶性转化。•三、药物对呼吸系统毒性作用的分类•1．气道反应•乙酰胆碱能激发支气管收缩。这些药物结合到细胞表面胆碱受体之后，引起细胞内cGMP的升高，从而导致平滑肌收缩•包括组胺、各种前列腺素和白细胞因子、P物质和一氧化氮。2．刺激反应•吸人性麻醉药如乙醚等是典型的刺激性气体，可刺激气道分泌增加，甚至引起吸人性肺炎，进而导致呼吸困难，因此常用麻醉前给药加以克服。3．药物性肺炎•(1)药物过敏性肺炎：•引起过敏性肺炎的相关药物有：青霉素类、红霉素、磺胺类、氟嗪酸、呋喃妥因、氯丙嗪、安痛定、对氨基水杨酸钠、干扰素、甲氨蝶呤、三氮唑核苷、5—氟尿嘧啶、吲达帕胺、皮质激素等。此外，甲基苄肼、门冬酰胺酶、紫杉醇等所致的肺损伤也属过敏反应。(2)药源性红斑狼疮样肺炎：•青霉素类、磺胺类、头孢菌素类、四环素类药物可引起此类疾病，上述药物可能是因为参与了免疫反应而引起狼疮性肺炎•链霉素与异烟肼或与其他抗结核药联合应用治疗结核病时，也易导致药源性红斑狼疮样肺炎。•灰黄霉素、呋喃妥因、肼苯哒嗪、乙内酰胺、普鲁卡因胺、青霉胺可引发患者体内产生核抗体从而引起此类疾病。(3)药物间质性肺炎：•甲氨蝶呤对肺组织也有较强的直接毒性作用，其与鬼臼乙叉苷合用时，易发生间质性肺炎。•磺胺类、非甾体抗炎药、巴比妥类药等能将甲氨蝶呤从蛋白质结合部位置换出来成游离型，明显增加其毒性。•抗肿瘤药如博莱霉素、丝裂霉素、环磷酰胺、氟达拉宾等也可引起间质性肺炎。4．药物性肺纤维化•呋喃妥因•发病急剧，大多发生在用药后2小时至2周，主要症状有发热、畏寒、干咳、胸痛、呼吸困难、周身肌肉酸痛及哮喘等，但在停药24—48小时后消失，再用药时又复发，此称“呋喃妥因肺”。•胺碘酮:诱发机体过敏反应肺纤维化正常胸片•马利兰(白消安)---“马利兰肺”，•使用2—3年后，可引起肺纤维化，主要症状有低热、干咳、气短、呼吸困难等，且常因呼吸衰竭或并发肺炎而死亡。•苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥有类似作用。•博莱霉素产生肺毒性的机制可能包括：产生活性氧代谢产物，直接损伤肺组织；白细胞大量浸润以及蛋白酶释放量增多；纤维母细胞增生，胶原蛋白合成增加并导致肺纤维化。5．药物性哮喘•各类药物诱发支气管哮喘的作用机制不尽相同，作用机制可能有：变态反应；固有的药理作用；对呼吸道黏膜的局部刺激；β受体阻滞理论；补体系统的活化；缓激肽抑制学说；乙酰化理论；结构相似学说等。•解热镇痛类药：阿司匹林、吲哚美辛等非甾体抗炎药，可能因为对花生四烯酸环氧酶通路的抑制，从而导致脂氧酶通路增强产生大量白三烯引起哮喘。阿司匹林特异性过敏、哮喘、鼻息肉三联征现又称作阿司匹林三联征，或阿司匹林不耐受。6．药物性肺水肿•镇痛药：美沙酮、可待因、喷他佐辛等可能由于对呼吸的抑制，换气减弱导致严重缺氧，加之药物使肺毛细血管通透性增加导致肺水肿。•镇静催眠药：氯氮、右丙氧芬、乙氯维诺、副醛、地西泮均可引起肺水肿。•副醛可分解成为乙醛，并被氧化成乙酸，若注射可引起肺水肿。•苯二氮草类药物抑制呼吸造成组织缺氧，酸中毒损伤肺毛细血管内壁，导致通透性增高；同时抑制心肌，使左心功能不全而导致肺毛细血管压升高而致肺水肿。•降压利尿药：巯甲丙脯酸可致血中缓激肽、前列腺素继发性聚集、毛细血管通透性增高导致肺水肿。氢氯噻嗪可致严重肺水肿，发病与剂量无关，可能是引发I型变态反应。甘露醇也可因过敏反应导致急性肺水肿。肼苯哒嗪、间羟胺、普萘洛尔可致心肌收缩力减弱，周围血管阻力增高而诱发或加重心源性肺水肿。•钙通道阻滞剂：硝苯地平、地尔硫桌、维拉帕米等可引起非心源性肺水肿。机制可能与药物导致肺毛细血管通透性增加有关；也可能是因阻断Ca2+内流而抑制心肌导致心衰所致。•抗肿瘤药：甲氨蝶呤、阿霉素、丝裂霉素、环磷酰胺等均可导致心肌损害，从而诱发心力衰竭及肺水肿。阿糖胞苷的肺损害表现为肺水肿，与用药频度有关。7．药物性肺栓塞•恶性肿瘤患者发生肺栓塞与其自身高凝状态有关。•某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白质中的硫缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少而形成血栓；•口服避孕药可致肺血管血流速度减慢、血液凝固性增高而促进血栓形成；•肾上腺皮质激素如泼尼松、地塞米松等可通过抑制纤维蛋白溶解，使血小板增多而诱发血栓形成；8．药物性肺出血•抗凝血药如肝素、枸橼酸钠及双香豆素等和酶类药物如链激酶、尿激酶等可引起血液系统凝血异常而导致肺出血。•奎尼丁可通过变态反应机制引起血小板减少，也可引起血痰。9．药物性肺癌•经常使用镇静催眠药苯巴比妥、戊巴比妥及司可巴比妥后，肺癌发生率明显升高，这可能与其诱导微粒体酶之一的芳香碳氢化合物羟化酶有关。•吸烟是肺癌发病是首位病因，香烟烟雾中含有许多致癌物、协同致癌物和刺激物。10．药物性肺动脉高压•阿米雷司是一种抑制食欲的减肥药。•可能是引起肺细小血管痉挛所致。•芬氟拉明、右芬氟拉明等抑制食欲的药物以及苯丙胺类药物也能引起肺动脉高压•引起肺动脉高压的药物还有肼屈嗪、普萘洛尔、美托洛尔、环孢素、鱼精蛋白和色氨酸等。•口服避孕药以及静脉注射麻醉药品也能诱发肺动脉高压。11．药物性肺血管炎•许多药物可以引起肺结节性动脉炎，如金盐、碘化物、苯妥英钠、汞制剂、青霉素和磺胺类药物等。•在磺胺类药物中，引起肺血管炎以柳氮磺吡啶为最常见。•这些药物引起结节性动脉炎是由于抗原抗体补体免疫复合物在动脉壁内沉着，发生Ⅱ型变态反应，而造成肺血管广泛损害所致。随之发生一系列酶促反应，以及细胞间的相互作用可导致血管坏死，发生血液外渗，即所谓弥漫性肺泡内出血。