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肾性贫血诊断与治疗中国专家共识肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组贫血在慢性肾脏病(CKD)人群中发病率高，对患者的长期存活及生存质量有重要影响，因此，纠正CKD患者的贫血具有重要临床意义。包括中国在内的多个国家或地区及国际组织都曾发布过肾性贫血治疗的专家共识或临床指南，对肾性贫血的评估和管理提出了许多有益的建议。近年来，肾性贫血相关的循证医学证据在逐步完善，新型药物的不断问世，肾性贫血的临床诊治得到不断的改善。为了适应我国临床诊疗的发展变化，规范肾性贫血管理，根据中国患者的实际情况，借鉴国际指南，制定出一个符合我国CKD患者的肾性贫血临床诊断和治疗的专家共识很有必要。为此，中国医师协会肾脏内科医师分会于2012年12月启动了肾性贫血诊断和治疗的专家共识制订工作，旨在为我国CKD患者贫血的规范化诊断和治疗提供指导性建议。一、CKD贫血的定义和评估贫血的诊断标准：按照WHO推荐，海平面水平地区，年龄15岁，男性血红蛋白130g/L，成年非妊娠女性血红蛋白120g/L，成年妊娠女性110g/L，可诊断贫血。在诊断CKD贫血时，需酌情考虑居住地海拔高度对血红蛋白的影响。2．评估贫血的频率：(1)凡临床症状、体征或其他医学指标提示贫血时应及时测量血红蛋白。(2)对无贫血病史、未使用红细胞生成素治疗的患者：CKDl~3期，每6个月至少测量血红蛋白1次；CKD4~5期，未开始接受透析治疗者，每3~6个月至少测量血红蛋白1次；CKD5期和透析患者，每1~3个月至少测量血红蛋白1次。(3)有贫血病史、接受红细胞生成素治疗、透析或维持性透析治疗的初始阶段应增加测量频率；CKD3～5期接受红细胞生成素治疗，未接受透析和腹膜透析治疗的患者，每3个月至少检测1次；CKD5期接受血液透析的患者至少每月检测1次。健康人群及CKD患者均存在血红蛋白变异性，即血红蛋白值在目标范围内上下波动。鉴于CKD患者的血红蛋白变异度更高，且血红蛋白变异性可能与不良事件相关，因此，血红蛋白的波动性对患者预后的潜在影响应引起临床医生的重视。3．评估贫血的实验室指标：(1)全血细胞计数：包括血红蛋白、红细胞指标[包括平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白量(MCH)、平均血红蛋白浓度(MCHC)]、白细胞计数、血小板计数；(2)网织红细胞计数；(3)铁储备和铁利用指标：包括血清铁蛋白浓度、转铁蛋白饱和度；(4)病情需要时，可进行维生素B12、叶酸、骨髓病理等项目的检查。贫血的诊断主要依靠血红蛋白检测，但同时需要考量其他指标以评估贫血的严重程度，并与其他疾病引起的贫血进行鉴别诊断。若发现临床表现不符合CKD贫血，如三系降低、大细胞性贫血、网织红细胞异常增生，应考虑造血干细胞增殖分化障碍、巨幼红细胞贫血、溶血等其他疾病引起的贫血。可结合实验室检查进一步明确贫血原因，如维生素B12、叶酸检测，骨髓病理检查等。二、铁剂治疗铁是合成血红蛋白的基本原料。流行病学及临床试验结果证实：CKD贫血患者中常常存在一定程度的铁缺乏，铁缺乏是导致红细胞生成刺激剂(ESA)治疗反应差的主要原因。给予充足的铁补充，不仅可以改善贫血，还可减少ESA的使用剂量，甚至在未使用ESA的情况下也能改善贫血。因此，CKD贫血患者应常规进行铁状态的评价，寻找导致铁缺乏的原因，并根据患者的铁储备状态予以相应的铁剂补充。1．铁状态的评价及监测频率：(1)常规使用血清铁蛋白(SF)和转铁蛋白饱和度(TSAT)作为铁状态评价指标。有条件的单位可用网织红细胞血红蛋白含量作为血液透析患者铁状态的评价指标，目标值29pg/cell。(2)接受稳定ESA治疗的CKD患者，每3个月至少监测铁状态1次。(3)未接受ESA治疗的CKD3-5期非透析患者，每3个月监测铁状态1次，出现贫血时应首先进行铁状态的评价。(4)未接受ESA治疗的维持性血液透析患者，应每3个月监测铁状态1次。(5)当出现以下情况时需要增加铁状态的监测频率，以决定是否开始、继续或停止铁剂治疗：开始ESA治疗时；调整ESA剂量时；有出血存在时；静脉铁剂治疗后监测疗效时；有其他导致铁状态改变的情况，如合并炎性感染未控制时。2．铁剂治疗指征：(1)在使用铁剂治疗前应对患者的铁状态进行评价，同时根据患者的临床状态（如有无出血、炎性反应等）、血红蛋白水平、ESA使用情况等对患者的铁状态进行合理评估，以指导下一步的补铁治疗。(2)CKD贫血患者如果出现以下情况应给予铁剂治疗：①SF及TSAT水平处于绝对铁缺乏，即TSAT20%，非透析和腹膜透析患者SF100μg/L，血液透析患者SF200μg/L。②SF在200~500μg/L间，和（或）TSAT≤30%时，如果血红蛋白有望升高，ESA用量有望降低，应给予补铁治疗。③原则上SF500μg/L不常规应用静脉补铁治疗，但当患者排除急性期炎症等情况，高剂量ESA仍不能改善贫血时，可试用铁剂治疗。3．铁剂的用法和剂量：(1)非透析患者及腹膜透析患者可先试用口服途径补铁，或根据铁缺乏状态直接应用静脉铁剂治疗。(2)血液透析患者起始应优先选择静脉途径补铁。(3)口服补铁剂量为200mg/d，1N3个月后再次评价铁状态，如果铁状态、血红蛋白没有达到目标值（每周ESA100-50IU/kg体质量治疗条件下），或口服铁剂不能耐受者，推荐改用静脉途径补铁。(4)静脉途径铁剂维持性治疗：给予的剂量和时间间隔应根据患者对铁剂的反应、铁状态、血红蛋白水平、ESA用量、ESA反应及近期并发症等情况调整。4．铁剂治疗注意事项：(1)给予初始剂量静脉铁剂治疗时，输注60min内应对患者进行监护，需配有复苏设备及药物，有受过专业培训的医护人员对其严重不良反应进行评估。(2)有全身活动性感染时，禁用静脉铁剂治疗。三、ESA治疗1．治疗前准备：(1)接受ESA治疗前，应权衡因减少输血和缓解贫血相关症状带来的利与弊，即可能导致患者的发病风险（如卒中、血管通路功能不良和高血压等）。(2)接受ESA治疗之前，应处理好各种导致贫血的可逆性因素（包括铁缺乏和炎性状态等）。(3)既往有卒中、恶性肿瘤等病史的CKD患者应慎用ESA。2．治疗时机：(1)血红蛋白100g/L的非透析成人CKD患者，根据血红蛋白水平下降程度、前期铁剂治疗反应、输血风险、ESA治疗风险及是否存在贫血相关症状，个体化权衡和决策是否应用ESA。(2)由于成人透析患者血红蛋白下降速度比非透析患者快，建议血红蛋白100g/L时即开始ESA治疗。(3)血红蛋白100g/L的患者可以个体化使用ESA治疗以改善部分患者的生活质量。3．治疗靶目标：(1)血红蛋白110g/L(Hct33%)，但不推荐130g/L以上；(2)依据患者年龄、透析方式、透析时间、ESA治疗时间长短、生理需求以及是否并发其他心血管疾病等状况进行药物剂量的调整。4．ESA类型：第1代ESA：即重组人红细胞生成素，是一种免疫学受生物学特性均与人内源性红细胞生成素极其相似的唾液酸蛋白激素，半衰期短，每周需给药1~3次。皮下给药较静脉给药的半衰期长，所需剂量也较小。目前国内临床上常用的有重组人红细胞生成素α[静脉注射半衰期(6.8±0.6)h]和重组人红细胞生成素β[静脉注射半衰期(8.8±0.5)h]两种类型。两者均能有效使血红蛋白水平达标，但网织红细胞反应和使用剂量方面二者有所不同。第2代ESA:20世纪90年代末，第2代ESA制剂达依泊汀仪面世。该药有两条与N端相连的糖基链，这种高度糖基化的结构使其在体内具有较高的代谢稳定性，其半衰期[静脉注射(25.3±2.2)h]可达到重组人红细胞生成素的3倍以上，延长了给药间隔，每周或每2周给药1次。第3代ESA:持续性红细胞生成素受体激活剂（甲氧聚二醇重组人促红素注射液，CERA）为一种化学合成的持续性红细胞生成素受体激活剂，由于其独特的作用机制，相比目前临床应用的重组人红细胞生成素具有半衰期长（静脉或皮下注射半衰期约130h）、给药次数少等优势。在我国CKD透析患者中进行的临床试验结果证实，CERA每2周1次静脉给药可以有效、平稳地纠正贫血。对于已经接受红细胞生成素治疗的CKD透析贫血患者，CERA每4周给药1次可有效维持血红蛋白水平在目标范围内，且可能通过减少血红蛋白波动而使透析患者的长期预后获益。5．ESA初始剂量及用量调整：(1)推荐根据患者的血红蛋白水平、体质量、临床情况、ESA类型以及给药途径决定ESA初始用药剂量。人类基因重组红细胞生成素d或红细胞生成素B的初始剂量建议为每周50~100IU/kg体质量，皮下或静脉给药。CKD透析患者和CKD5期透析患者，CERA初始剂量建议为0.6μg/kg体质量，皮下或静脉给药，每两周1次；CKD非透析患者，初始剂量建议为1.2μg/kg体质量，皮下给药，每4周给药1次。有高血压病、心血管疾病、血管栓塞或癫痫病史的患者，初始治疗时剂量应更低。(2)初始ESA治疗的目标是血红蛋白每月增加10-20g/L，应避免4周内血红蛋白增幅超过20g/L。(3)ESA初始治疗期间应每月至少监测血红蛋白水平1次；维持治疗期间，CKD非透析患者每3个月至少监测血红蛋白1次，CKD5期透析患者每月至少监测血红蛋白1次。(4)应根据患者的血红蛋白水平、血红蛋白变化速度、目前ESA的使用剂量以及临床情况等多种因素调整ESA剂量。推荐在ESA治疗4周后再调整剂量，ESA剂量调整的最小间隔时间为2周。如血红蛋白升高未达目标值，可将促红细胞生成素仪或B的剂量增至每次20IU/kg体质量，每周3次。血红蛋白升高且接近130g/L时，应将剂量降低约25%。如血红蛋白持续升高，应暂停给药直到血红蛋白开始下降，然后将剂量降低约25%后重新开始给药，或者在考虑停止给药前，于更短的时间间隔（例如每周1次）内再次重复检测血红蛋白，对血红蛋白的进一步升高进行评估，尤其是网织红细胞计数及其变化方向。如果在任意2周内血红蛋白水平升高超过10g/L，应将剂量降低约25%。需要注意的是，达标的血红蛋白很容易超过或低于理想范围，因此需要进行剂量调整。调整ESA剂量的频率应该根据ESA起始治疗期间血红蛋白的上升速度、ESA维持治疗期间血红蛋白的稳定性情况以及血红蛋白的监测频率来决定。ESA剂量调整容易导致血红蛋白波动。有研究发现血红蛋白波动是CKD5期血透患者病死率的独立预测因素，因此，调整ESA剂量须谨慎进行。当需要下调血红蛋白水平时，应减少ESA剂量，但没必要停止给药。停止给予ESA，尤其是长时间停药，可能导致血红蛋白持续降低，使血红蛋白降低到目标范围以下。CKD患者住院期间，应重新评估患者的ESA需求。严重感染或手术后等疾病状态可明显改变患者对ESA的反应。当贫血严重或ESA反应性严重降低时，应给予输血而不是继续给予ESA或增加ESA剂量。若治疗期间出现ESA抵抗，其诊断和处理参见ESA抵抗的原因及处理。6．用药途径：(1)接受血液滤过或血液透析治疗的患者，建议采用静脉或皮下注射方式给药。皮下注射可以降低药物剂量24%。(2)非透析患者和腹膜透析患者建议采用皮下注射途径给药。7．ESA抵抗的原因及处理：按照患者体质量计算的适量ESA治疗1个月后，血红蛋白水平与基线值相比无增加，将患者归类为初始ESA治疗反应低下。稳定剂量的ESA治疗后，为维持血红蛋白稳定需要两次增加ESA剂量且增加的剂量超过稳定剂量的50%，则将患者归类为获得性ESA反应低下。ESA抵抗最常见的原因是铁缺乏，其他原因包括合并炎性疾病、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、营养不良、溶血、透析不充分、应用ACEI/ARB和免疫抑制剂、脾功能亢进、红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)等情况。(1)ESA抵抗的处理：①评估患者ESA抵抗的类型，针对ESA抵抗的特定原因进行治疗。②对纠正原发病因后仍存在ESA治疗抵抗的患者，建议采用个体化方案进行治疗，并评估血红蛋白下降、继续ESA治疗和输血治疗的风险。③对初始和获得性治疗