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第十五章抗微生物药的合理应用抗微生物药是各种病原微生物所致感染性疾病最主要的治疗药物，但也同时存在滥用和病原体的耐药问题。合理应用抗菌药的目的是最大限度发挥其治疗作用，并将药物相关的不良反应和细菌耐药性的发生降低到最低程度。第一节抗菌药应用的基本原则一、抗菌药治疗性应用的基本原则（一）确诊为细菌性感染者，方可应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方可应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦可应用抗菌药物；缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者均无指征应用抗菌药物。（二）明确病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物选用抗菌药物应根据病原菌种类及细菌药物敏感(以下简称药敏)试验的结果而定。有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即进行细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可以根据病情需要开展药敏工作。危重患者可根据患者具体情况推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物进行经验治疗，得到细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。（三）按照药物的抗菌作用特点、适应证、体内过程选择用药各种抗菌药物的药效学(抗菌谱和抗菌活性)和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，因此各有不同的临床适应证。临床医师应根据各种抗菌药物的上述特点，按临床适应证正确选用抗菌药物。（四）抗菌药物治疗方案应综合患者病情及生理、病理特点制订1.品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。（与第一点雷同）2.给药剂量：在药典中规定的剂量范围给药时，除应考虑患者的年龄、体重等因素外，还应根据患者的感染程度、感染部位等来调整剂量，如治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等），剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；而治疗下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治疗剂量范围低限）。3.给药途径：（1）轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药；重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。（2）因易引起过敏反应或导致耐药菌产生，应尽量避免局部应用抗菌药物。局部应用只限于少数情况，如治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药，因全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度；再如包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌药物以及眼科感染的局部用药等。局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和引起过敏反应的杀菌剂，β-内酰胺类等易致过敏反应的药物、氨基糖苷类等耳毒性药物不可局部用药。4.给药次数根据抗菌药对细菌的杀菌活性大致可将分为浓度依赖性抗菌药和时间依赖性抗菌药两类。浓度依赖性抗菌药是指药物的杀菌活力在一定范围内随药物浓度的增高而增加，属于此类的有氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑、两性霉素B等，这些药物可一日给药一次(重症感染者例外)；时间依赖性抗菌药是指药物浓度达到对细菌的MIC（最低抑菌浓度）的4～5倍时，杀菌速率达到饱和状态，药物浓度继续增高时其杀菌活性和杀菌速率无明显改变，杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的时间长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖。属于此类的药物有β-内酰胺类、大环内酯类的多数、克林霉素等，此类药物中半衰期短的药物应一日多次给药。5.疗程抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时；败血症、感染性心内膜炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、化脓性脑膜炎、结核病、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎及深部真菌病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。（六）抗菌药物的联合应用1.要有明确指征单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。（1）病原菌尚未查明及免疫缺陷者的严重感染。（2）单一抗菌药物不能控制的混合感染，如胸腹部严重创伤后并发的感染、胃肠穿孔所致的腹膜炎、肠球菌或链球菌引起的心内膜炎和败血症等，联合用药可明显提高治愈率，缩短疗程；。（3）单一抗菌药物不能有效控制的重症感染，如感染性心内膜炎、败血症等。（4）需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。（5）联合用药后可降低抗菌药物的毒性，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。一般而言，随着联合用药的药物种类的增加，不良反应也随之增多。2.熟悉联合用药的可能效果根据作用性质，一般将抗菌药分为四大类：Ｉ类为繁殖期杀菌剂，如青霉素类和头孢菌素类等；Ⅱ类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多粘菌素类、喹诺酮类等；Ⅲ类为速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类和氯霉素等；Ⅳ类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。在体外或动物试验中证明，联合应用上述抗菌药时，可产生：①协同作用（Ⅰ+Ⅱ），如青霉素与庆大霉素合用，磺胺类与甲氧苄啶合用，β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂合用；②拮抗作用（Ｉ+Ⅲ），如青霉素类与四环素类合用时，由于速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状态，青霉素类药物难以充分发挥其繁殖期杀菌作用，而出现拮抗效果；③相加作用（Ⅲ+Ⅳ）；④无关或相加作用（Ⅰ+Ⅳ）。在联合用药时应考虑全用后药效的变化。(七)严格控制预防用药预防使用抗菌药的目的是为了防止细菌可能引起的感染，目前占抗菌药物总用量的30%～40%。不适当的预防用药可引起病原菌高度耐药，发生继发性感染而难以控制。因此，强调预防应用抗菌药应有明确的指征：①苄星青霉素、普鲁卡因青霉素或红霉素常用于预防风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防止风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；②在流行性脑脊髓膜炎发病的季节，可用磺胺嘧啶(SD)口服做预防用药；③进入疟疾区的人群在进入前两周开始服用乙胺嘧啶与磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；④青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前；⑤用青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后，防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；⑥胃肠道、胸腹部手术后用药1～3天。二、抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则（一）肾功能减退患者抗菌药物的应用许多抗菌药物在人体内主要经肾排出，肾功能减退时药物的排泄减慢，有些药物还会对肾脏产生毒性，因此，肾功能减退患者应尽量避免使用肾毒性药物，确有应用指征时，必须根据抗菌药物的体内过程特点及其肾毒性调整给药方案，可参见表15-1。表15-1肾功能减退感染患者抗菌药物的应用肾功能减退时的应用抗菌药物可应用，按原治疗量或略减量红霉素、阿奇霉素等大环内酯类；氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、苯唑西林、美洛西林；头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟；头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸；利福平；多西环素；克林霉素；氯霉素；两性霉素B类；异烟肼；甲硝唑；伊曲康唑口服液可应用，治疗量需减少青霉素、羧苄西林、阿洛西林；头孢氨苄、头孢唑肟、头孢拉定、头孢吡肟、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢西丁、头孢噻吩、头孢他啶、美罗培南；氨曲南、亚胺培南/西司他丁；氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星；磺胺甲噁唑、甲氧苄啶；氟康唑；吡嗪酰胺避免使用，确有指征应用者调整给药方案*庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素；万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁；氟胞嘧啶、伊曲康唑静脉注射剂不宜选用四环素、土霉素；呋喃妥因；特比萘芬；萘啶酸注：*需进行血药浓度监测，或按内生肌酐清除率(也可自血肌酐值计算获得)调整给药剂量或给药间期。（二）肝功能减退患者抗菌药物的应用肝功能减退时，可能影响药物的代谢，药物及其代谢产物也可能对肝脏产生毒性，选用抗菌药物时可参见表15-2：表15-2肝功能减退感染患者抗菌药物的应用肝功能减退时的应用抗菌药物按原治疗量应用（药物主要由肾排泄）青霉素、头孢唑啉、头孢他啶；庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等氨基糖苷类；万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素；氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星严重肝病时减量慎用（药物经肝、肾两途径清除且毒性不大）哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧苄西林；头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮；红霉素、克林霉素；甲硝唑；氟罗沙星；氟胞嘧啶、伊曲康唑肝病时减量慎用（药物主要由肝脏清除但无明显毒性反应）林可霉素；培氟沙星；异烟肼*肝病时避免应用（药物主要经肝脏代谢并可导致毒性反应发生）红霉素酯化物；四环素类氯霉素；利福平；两性霉素B、酮康唑、咪康唑、特比萘芬；磺胺药注：*活动性肝病时避免应用。（三）老年患者抗菌药物的应用1.老年人肾功能生理性减退，药物自肾排出减少，导致在体内积蓄，血药浓度增高，容易发生不良反应。因此老年患者，尤其是高龄患者应用主要自肾排出的抗菌药物时如β内酰胺类的多数品种，应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2/3～1/2。2.老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类为常用药物，毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用，有明确应用指征时在严密观察下慎用，同时应进行血药浓度监测，据此调整剂量，使给药方案个体化，以达到用药安全、有效的目的。（四）新生儿患者抗菌药物的应用新生儿期肝、肾均未发育成熟，肝药酶的合成不足或缺乏，肾清除功能较差，因此新生儿感染时应避免应用毒性大的抗菌药物（参见表15-3）。主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类药物需减量应用，以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生。新生儿的体重和组织器官日益成熟，抗菌药物在新生儿的药代动力学亦随日龄增长而变化，因此使用抗菌药物时应按日龄调整给药方案。表15-3新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应抗菌药物不良反应发生机制氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置喹诺酮类软骨损害(动物)不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中黄染氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高万古霉素肾、耳毒性同氨基糖苷类磺胺药及呋喃类溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（五）小儿患者抗菌药物的应用氨基糖苷类抗生素、万古霉素和去甲万古霉素等药物有耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他低毒药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应。影响生长发育的药物如四环素类、喹诺酮类，分别禁于8岁以下小儿和18岁以下未成年人。（六）妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用1.妊娠期患者抗菌药物的应用妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。（1）对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如四环素类、喹诺酮类等，妊娠期避免应用。（2）对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，妊娠期避免应用。（3）毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类和磷霉素等均属此种情况。美国食品药品管理局(FDA)按照药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B、C、D及X类，可供药物选用时参考（参见表15-4）。表15-4抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类；头孢菌素类；青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂；氨曲南、美罗培南、厄他培南；红霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素；两性霉