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痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）淄博中心医院内分泌科洪云神经病变的概况由于诊断标准和检测方法不同报道不同诊断10年常有明显临床糖尿病神经病变的症状发生率与病程及血糖的控制相关神经功能检查60-90%，30-40%无症状，所以常不能做到早期诊断。2010EASD会议：多发糖尿病神经病变在糖尿病前期即可出现11.3-13%。在糖尿病人群中达28%。痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）是以疼痛为主要表现的一种类型。与炎性痛、其他痛性神经病变发病基础不同，属于神经病理性疼痛，以自发性疼痛、痛觉过敏和触诱发痛为特征，是疼痛治疗领域的一大难题，是临床最复杂，最难治疗的糖尿病周围神经病变之一。病因：不清研究认为，PDN是胰岛素抵抗、氧化应激、线粒体功能受损、糖代谢异常、高级聚糖化终产物、神经营养因子、蛋白激酶C等多种致病因素互相作用导致神经细胞损伤的结果。生物活性物质如神经递质、生长因子等的变化在神经病理性疼痛的形成过程中也起到重要作用。也有研究认为表皮神经纤维的缺失可从一定程度上解释引起疼痛的原因。发病机制PDPN的病理生理学变化从病理生理角度，糖尿病对神经系统的损伤最早是从有髓和无髓小神经纤维开始的。小纤维是指直径小于5μm的神经纤维，包括Aδ有髓纤维和C类无髓纤维，引起相应的的疼痛和温度感觉减退。随后是有髓大神经纤维的受损，从而引起震动感觉的减退。Aδ纤维是一种细的有髓纤维，除了在表皮内（冷痛和可能的机械性刺激）起到伤害性感受器的作用外，还传导冷感觉。C纤维是无髓纤维，它作为躯体感觉传入纤维或者自主神经传出纤维，传导温感觉、伤害性疼痛觉和自主神经功能。小纤维神经病主要表现为感觉障碍、周围神经痛和（或）自主神经功能障碍，疼痛等感觉症状往往比自主神经症状常见，因此通常又被称为痛性周围神经病疼痛机制目前普遍认为是糖尿病病变神经的异常活动引起疼痛。周围神经的损伤导致初级传入疼痛感受器过度兴奋，从而引起中枢神经元的过度兴奋和轴突及后跟神经节产生自发性冲动。如受损神经可自行修复，敏感性将恢复;而糖尿病是慢性疾病，损伤持续存在，为疼痛感受器处于持续高敏状态产生连续自发冲动提供基础。并且高血糖本身使疼痛敏感性增加，糖尿病患者的疼痛耐受性明显低于正常人。糖尿病自主神经病变早期往往仅累及迷走神经，但随着病情发展，交感和副交感、有髓纤维和无髓纤维均可受累，进而引起一系列临床症状;更为严重的是糖尿病自主神经病变会明显增加患者心血管事件的数量。临床表现PDN常表现为肢体远端（尤其是下肢）烧灼样、电击样、针刺样或钝性疼痛，行走痛，肌肉痉挛，触碰床单后引起疼痛轻微刺激就可引起重度疼痛，常从足趾开始，随后双侧对称性扩展，呈套袜状分布并逐渐影响到足部和下肢多，在夜间，疲劳或兴奋时加重，通常伴有感觉过敏，自主神经功能障碍或情绪异常，严重影响患者的生活质量。其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复的短暂性或一过性至持续性疼痛均有描述。DPN诊断糖尿病远端对称性多发性神经病变糖尿病病史诊断糖尿病时或之后出现的神经病变临床症状和体征与糖尿病周围神经病变的表现相符以下4项检查中如果任1项异常踝反射异常（或踝反射正常，膝反射异常)针刺痛觉异常振动觉异常压力觉异常排除其他病因引起的神经病变13PDPN诊断疼痛症状神经系统常规检查：足部痛觉、轻触觉敏感性、压力觉、震动觉及踝反射等血管检查：间歇性跛行、顾动脉杂音、足背动脉、踝动脉电生理检查鉴别诊断其他神经病变：维生素B缺乏症、酗酒、甲减尿毒症、肿瘤、腰椎间盘突出、外周缺血性疾病。二甲双胍引起维生素B12缺乏糖尿病神经病变的治疗对因治疗积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定神经修复：甲钴胺等抗氧化应激：α-硫辛酸等改善微循环：前列腺素类似物（前列腺素E1和贝前列素钠）、西洛他唑、己酮可可碱、山莨菪碱、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等改善代谢紊乱：醛糖还原酶抑制其他：神经营养因子、肌醇、神经节苷酯和亚麻酸等16关注血糖2型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总发生率降低25%，感觉神经功能减退的相对危险度(RR)降低40%即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，还可能诱发急性疼痛性神经病变寻找最佳的血糖控制速度非常必要糖尿病神经病变的治疗对症治疗：按顺序治疗疼痛症状甲钴胺和α-硫辛酸传统抗惊厥药（丙戊酸钠和卡马西平等）新一代抗惊厥药(普瑞巴林和加巴喷丁等)度洛西汀三环类抗忧郁药物（阿米替林、丙米嗪和新选择性5-羟色胺再摄取抑制剂西肽普兰等)18PDPN的治疗目前无一种药物安全有效一、控制血糖血糖控制有益于对神经病变的改善。接近正常的血糖水平和保持稳定的血糖可减轻其神经症状，血糖波动会刺激神经性疼痛。二、针对发病机制治疗1、抗氧化药物氧化应激是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制，代表药物α-硫辛酸。α-硫辛酸属于强氧化剂，具有较强的抗氧化功能。α-硫辛酸能较彻底地清除氧自由基、再生体内其他抗氧化剂螯合金属离子，同时还可对脂类的过氧化进行有效抑制及增加神经系统的血流量、提高MNCV及SNCV;另外还可对蛋白质糖质化有阻断作用及提高钠—钾ATP酶的生物活性，进而有效对血管内皮产生保护效应，最终使糖尿病性神经疼痛得以缓解和改善2、营养神经药物DPN患者神经功能减退、细胞死亡与神经营养因子缺乏相关，补充外源性神经营养因子可减轻神经损害。甲钴胺是甲基化的维生素B12，其主要通过甲基化反应促进细胞核酸、蛋白质和脂质的合成，特别是促进构成轴索及髓鞘的形成和髓鞘的卵磷脂的合成；甲钴胺还能直接进入神经细胞，刺激卵磷脂的合成，修复髓鞘并使轴突受损区域再生，促进修复损伤的神经组织，从而改善神经传导。。■药物：抗惊厥药，抗抑郁药，阿片类物质，抗心律失常药，大麻素类药物，醛糖还原酶抑制剂，蛋白激酶Cβ抑制剂，抗氧化剂(α一硫辛酸)，酮糖转移酶活化剂(硫胺素和蒜硫胺素)，局部外用药物(止痛剂贴片，麻醉剂贴片，辣椒辣素乳膏，可乐定)和其他药物。■非药物：红外线疗法，磁场治疗，运动治疗，针灸疗法，外部刺激(经皮肤神经电刺激)，脊髓刺激，生物反馈和行为疗法，外科减压疗法，鞘内注射巴氯芬等。2011美国神经病学学会，美国神经肌肉和电子诊断医学会，美国物理医学与康复学会联合公布目的明确DPN患者使用药物及非药物治疗在减轻疼痛及改善躯体功能和生活质量方面的有效性。方法研究者系统的综述了从1960年至2008年8月的相关文献，依据美国神经病学学会有关治疗性文献的证据等级对纳入研究的文献进行了分类分析，并提出证据相关的推荐。关于抗惊厥药的建议（一线）(1)普瑞巴林治疗PDPN的疼痛有效(A级)。（FDA)(2)加巴喷丁、丙戊酸纳可考虑用于治疗PDPN(B级)。(3)没有足够的证据支持或反对使用托吡酯治疗PDPN(U级)。(4)奥卡西平，拉莫三嗪，拉克酰胺可能不应该用于治疗PDPN(B级)。提示：丙戊酸纳用于治疗PDN是有效的，但它有致畸的潜在危险，育龄妇女应避免使用。同时由于其潜在的增加体重和恶化血糖控制的不良反应，该药物不应作为治疗痛性糖尿病神经病变的首选。关于抗抑郁药的建议：（一线）阻断5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取，阻断钠及钙通道(1)度洛西汀、文拉法辛和阿米替林，可用于治疗PDPN(B级)。没有足够证据表明他们中的任何一种药物优于其他几种。度洛西汀被FDA批准使用。(2)文拉法辛加用加巴喷丁可能有更好的效果(C级)。(3)没有足够的证据支持或反对使用地昔帕明，丙米嗪，氟西汀或联合使用去甲替林与氟奋乃静治疗PDPN(U级)。关于阿片类物质的建议：右美沙芬，硫酸吗啡，曲马多和羟考酮可考虑用于治疗PDPN(B级)。没有足够证据表明他们中的任何一种药物优于其他几种。提示：通过近10年的研究回顾，阿片类药物用于长期的良性疼痛疗效确切，可导致成瘾。曲马多和右美沙芬均有明显的不良反应：曲马多有18％的患者，右美沙芬有58％的患者出现镇静作用，曲马多致23％的患者出现恶心，21％的患者出现便秘，支气管痉挛。阿片类药物的使用可能会导致异常的疼痛综合征比如反跳性头痛。长期使用阿片类药物可导致耐药性和经常性的药物剂量需求加大。关于其他药物的建议：(1)辣椒辣素和硝酸异山梨酯喷雾剂可考虑用于治疗PDPN(B级)。(2)可乐定、己酮可可碱和美西律不应被用于治疗PDPN(B级)。(3)5%利多卡因贴片也许应被考虑用于治疗PDPN(C级)。(4)没有足够的证据支持或反对使用维生素和α-硫辛酸治疗PDN(U级)。提示：辣椒辣素在治疗PDN的临床试验中有效，有许多患者无法耐受它的不良反应，主要是与热水接触时或在炎热气候条件下的烧灼样疼痛。关于非药物治疗的建议：(1)经皮电刺激神经法可考虑用于治疗PDPN(B级)。(2)电磁场治疗，低强度激光治疗和指压按摩疗法可能不应该用于治疗PDPN(B级)。(3)没有足够的证据支持或反对使用阿米替林加电疗法治疗PDN(U级)。对于顽固性疼痛患者，可考虑：脊髓电刺激治疗鞘内药物注射治疗，如巴氯芬预后临床治疗PDN虽然已取得了一定的疗效，诊治方面虽已取得进展，但目前仍没有治愈的方法或药物，目前绝大多数关于治疗PDN疼痛症状的研究表明，能使疼痛缓解50%~70%，即达到较好的治疗效果，但尚无明确证据表明联合用药更有效，需谨慎联合用药。谢谢大家！