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第42章氨基糖苷类抗生素分类天然•来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素•来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星半合成•阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B优点•比青霉素和头孢菌素抗G－杆菌活性强•抗菌谱广缺点无抗厌氧菌活性，消化道不吸收，损伤肾功能和第八对脑神经第一节氨基糖苷类抗生素的共性【药理作用】氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点：1.杀菌作用呈浓度依赖性。2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。3.具有明显的抗生素后效应。4.具有初次接触效应。5.在碱性环境中抗菌活性增强。抗菌谱对需氧G-杆菌（包括铜绿假单胞菌），耐甲氧西林敏感葡萄球菌敏感对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分支杆菌有良好的作用对淋球菌，脑膜炎球菌等G-球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感抗菌机制抑制细菌核糖体循环中的多个环节抑制蛋白质的合成杀菌通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）——静止期杀菌药1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。与细菌核糖体30S亚基结合抑制蛋白质合成环节：抑制蛋白质合成的开始[细菌的耐药机制]1.产生钝化酶(主要）如：磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶2.细胞膜通透性下降如：绿脓杆菌对链霉素的耐药3.修饰靶蛋白（P10蛋白）如：结核杆菌对链霉素的耐药体内过程吸收：肌内注射和静脉滴注给药。口服很难吸收，仅作肠道消毒用。分布：血浆蛋白结合率低（链霉素除外）分布于细胞外液，不能透过血脑屏障在肾皮质，内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积代谢与排泄：原形经肾排泄，尿中浓度很高，t1/2约为2~3h，肾衰竭患者可延长20~30倍，以肾功能不全时应注意调整剂量及时间临床应用•敏感需氧G-杆菌所致的全身感染严重感染需与β-内酰胺类和氟喹诺酮类联合应用消化道感染、肠道术前准备外用链霉素、卡那霉素治疗结核不良反应耳毒性前庭功能障碍：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤平衡障碍听神经损伤：耳鸣，听力减退，永久性耳聋机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损•耳毒性防治经常询问患者是否有早期症状耳鸣、眩晕等定期频繁听力监测“亚临床耳毒性”老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用——抗组胺药监测血药浓度，血药峰浓度不超过12mg/L，谷浓度不高于2mg/L不良反应肾毒性——药源性肾脏衰竭表现：蛋白尿、管形尿、血尿、氮质血症和肾功能减退机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞防治：避免合用增加肾毒性药物，定期检查肾功，尿量240ml/8h停药监测血药浓度，调整给药方案不良反应神经肌肉阻滞作用与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭•机制：与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递。防治：葡萄糖酸钙、新斯的明不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生不良反应变态反应偶可见过敏性休克，尤其是链霉素•特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高•防治：（1）皮试；•（2）肾上腺素+葡萄糖酸钙其他反应周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害常用的氨基糖苷类抗生素链霉素（Streptomycin）抗菌特点：1.抗菌谱广，对结核分支杆菌有效2.对G-杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性最低3.对土拉菌有特效临床应用①鼠疫（合用四环素）、兔热病（首选）布氏杆菌病②合用青霉素—感染性心内膜炎③合用氨苄西林—预防呼吸、胃肠及泌尿系统术后敏感菌感染④合用异烟肼、利福平——结核病的初治阶段不良反应：1.过敏反应：皮疹、发热过敏性休克—皮试2.耳毒性：前庭功能损害－常见3.神经肌肉麻痹4.肾毒性:少见毒性反应与用药剂量和疗程长短有关，1g/日，疗程1月是安全的庆大霉素（最常用首选）•抗菌谱广，对多种G-菌，G＋菌均敏感氨基苷类中治疗G-杆菌感染首选药不良反应前庭功能损害听神经损害肾毒性神经肌肉阻滞配伍禁忌两性霉素B、肝素钠、β-内酰胺类庆大霉素•临床应用－目前最常用的广谱氨基糖苷类①合用β-内酰胺类—严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染②合用羧苄西林—铜绿假单胞菌感染③合用甲硝唑或氯霉素—盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染④尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备⑤眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染妥布霉素（tobramycin）抗G-菌活性不如庆大霉素，但抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2-5倍，且对庆大霉素耐药菌有效用于各种严重G-杆菌感染，一般不作为首选药，对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素（不良反应轻）阿米卡星（amikacin,丁氨卡那霉素）抗菌谱最广的氨基苷类，对肠道G-菌和铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定常用耐氨基苷类的G-菌，铜绿假单胞菌感染的首选药物与羧苄西林或头孢噻吩合用，治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染应用氨基糖苷类抗生素注意事项：毒性大，严格控制剂量与疗程1.老年人和儿童用药:对老年人G-感染首选头孢菌素或广谱青霉素严重感染可联合氨基糖苷类，但应减少剂量儿童应避免使用2.注意早期中毒症状：监测听力检查肾功因其分布在细胞外液，腹泻、脱水患者尽量避免使用，否则毒性会增加3.碱化尿液：治疗尿路感染时，应给予NaHCO3－增强抗菌活性4.药物相互作用避免与增加耳毒性的药物合用，抗组胺药会掩盖，应避免联合应用避免与增加肾毒性的药物合用