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河北医科大学药理教研室第四十一章氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素（aminoglycosides）是一组由多种链丝菌培养液中提取的具有共同化学结构、抗菌作用、药理特性和毒性反应的一大类抗菌药物。讲授内容一、氨基糖苷类抗生素的共性二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用化学与结构氨基糖+氨基醇环（苷元）氨基糖苷分类链霉素、卡那霉素来自链霉菌属新霉素、妥布霉素天然氨基糖苷类大观霉素庆大霉素、西索米星来自小单胞菌属小诺米星、福提米星阿米卡星、奈替米星半合成氨基糖苷类异帕卡星、阿贝卡星优点比青霉素和头孢菌素抗G－杆菌活性强抗菌谱广缺点无抗厌氧菌活性，消化道不吸收，损伤肾功能和第八对脑神经氨基糖苷类抗生素的共性（一）化学结构（二）体内过程（三）抗菌谱（四）抗菌机理（五）耐药性（六）不良反应（一）化学结构氨基糖+氨基醇环（苷元）氨基糖苷（二）体内过程1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液;在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；3.消除：不被代谢，原形经肾小球滤过排泄。（三）抗菌谱抗菌谱较广，具有杀菌作用，对绝大多数革兰阴性杆菌有效。1、G-菌：对G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差2、G+球菌：耐药金葡菌：有效；链球菌：无效3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素4、肠球菌、厌氧菌：无效抗菌特性：•静止期快速杀菌药•杀菌活性与持续时间呈剂量依赖性•对需氧菌抗菌活性强,对厌氧菌无效•抗生素后效应长•首次接触效应•在碱性环境中抗菌活性增强（四）抗菌机制抑制细菌核糖体循环中的多个环节抑制蛋白质的合成杀菌通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）——静止期杀菌药1.抑制70S始动复合物的形成2.阻止肽链延伸：选择性与30S亚基上靶蛋白结合（P10），使mRNA上的密码错译，合成异常、无功能的蛋白质；3.阻止肽链释放：阻碍释放因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放；4.抑制70S核蛋白体的解离：使菌体内核蛋白体循环利用受阻，造成菌体内核蛋白体的耗竭。5.增加膜通透性：离子吸附作用氨基糖苷类与β-内酰胺类同属杀菌药，但它对静止期细菌有较强的作用。抗菌作用机制始动阶段肽链延伸阶段终止阶段（五）细菌的耐药机制1.产生钝化酶如乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶2.细胞膜通透性下降如绿脓杆菌ompF改变表现出对链霉素的耐药3.修饰靶蛋白（P10蛋白）如结核杆菌对链霉素的耐药（六）主要不良反应1、耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；新霉素（少用）＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋；新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力；避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米及脱水药甘露醇合用；H1受体阻断剂、镇静药可掩盖其耳毒性，避免合用。（六）主要不良反应2、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞链霉素，奈替米星肾毒性很低预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素等；3、神经肌肉麻痹：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头原因：可能是氨基糖苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放防治：避免与肌松药合用,一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。（六）主要不良反应4、过敏反应（以链霉素多见）表现：皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素药物相互作用与呋塞米、杆菌肽、头孢噻吩或万古霉素合用能增加肾脏毒性。呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基糖苷类的耳毒性。苯海拉明、敏可静、安其敏等抗组胺药可掩盖氨基糖苷类的耳毒性。氨基糖苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松弛作用，可导致呼吸抑制。⊙⊙⊙⊙常用的氨基糖苷类抗生素链霉素（Streptomycin）由链霉菌培养液提取得到，第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性3.临床应用：（1）土拉菌病、鼠疫——首选（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素（4）布鲁菌病：+四环素4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性，过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。庆大霉素（Gentamycin）临床最常用的氨基糖苷类抗生素1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核菌疗效差或无效；2、临床用于①合用β-内酰胺类—严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染②合用羧苄西林—铜绿假单胞菌感染③合用甲硝唑或氯霉素—盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染④尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备⑤眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见卡那霉素（Kanamycin）1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3.临床少用，可作为二线抗结核药妥布霉素（tobramycin）由链丝菌培养液中提得，也可由卡那霉素B脱氧而成，其水溶液非常稳定。抗菌作用与庆大霉素相似，对绝大多数肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及葡萄球菌具良好的抗菌作用。最突出的是对铜绿假单孢菌作用较庆大霉素强2～4倍，并且对庆大霉素耐药者仍有效，对肺炎杆菌、肠杆菌属与变形杆菌属的作用较庆大霉素略强；对肠球菌及除绿脓杆菌外的假单孢菌属及厌氧菌无效。妥布霉素（tobramycin）妥布霉素与庆大霉素相同，主要用于各种严重的革兰阴性杆菌感染，但一般不作为首选药。对绿脓杆菌感染或需较长时间用药者，如感染性心内膜炎，以选用妥布霉素为宜。妥布霉素的耳毒性较庆大霉素略低，但仍应警惕。阿米卡星（丁胺卡那霉素）（amikacin）卡那霉素半合成衍生物，是抗菌谱最广的氨基糖苷类药物。优点：对许多肠道G－菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定，主要用于治疗对其他氨基糖苷类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所致的感染，如尿路、肺部感染，以及绿脓、变形杆菌所致的败血症。与羧苄西林或头孢噻吩合用连续静脉滴注治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者的感染，疗效好。耐药性：仅可为G－菌所产生的一种乙酰转移酶钝化而耐药；也可由于细胞壁屏障作用，药物不能有效渗入菌体而导致耐药株产生。主要不良反应为：耳毒性和肾毒性。阿米卡星1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选应用氨基糖苷类抗生素注意事项：毒性大，严格控制剂量与疗程1.老年人和儿童用药:对老年人G-感染首选头孢菌素或广谱青霉素严重感染可联合氨基糖苷类，但应减少剂量儿童应避免使用2.注意早期中毒症状：监测听力、检查肾功。因其分布在细胞外液，腹泻、脱水患者尽量避免使用，否则毒性会增加3.碱化尿液：治疗尿路感染时，应给予NaHCO3－增强抗菌活性4.药物相互作用避免与增加耳毒性的药物合用；抗组胺药会掩盖耳毒性，应避免联合应用；避免与增加肾毒性的药物合用。小结1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个方面）2、氨基糖苷类抗菌谱3、氨基糖苷类抗菌机理抑制蛋白质的合成4、氨基糖苷类不良反应（四个）5、肌毒性的抢救措施新斯的明+钙6、过敏性休克的抢救措施葡萄糖酸钙+肾上腺素7、土拉菌病、鼠疫首选链霉素8、一般G-杆菌感染首选庆大霉素9、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选阿米卡星10、抗菌谱最广的氨基糖苷类阿米卡星11、毒性最小的氨基糖苷类奈替米星1、氨基糖苷类的抗菌作用机制？2、氨基糖苷类的不良反应有哪些？3、常用的氨基糖苷类药物的作用与应用特点有哪些？思考与讨论