药理学 第6章 胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制药

第六章胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制药123【学习目标】描述有机磷酯类药物中毒症状和解救识别毛果芸香碱、新斯的明的作用、用途和不良反应领会其他药物作用特点第一节胆碱受体激动药一、M、N受体激动药乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)【药理作用】小剂量Ach静脉注射可激动心脏、胃肠等到平滑肌和腺体的M受体；剂量稍大时，还可激动N受体，产生相应的作用。1.M样作用2.N样作用M样作用血管舒张心脏抑制：心力↓、心率↓、传导↓胃肠壁平滑肌及膀胱平滑肌收缩支气管平滑肌收缩瞳孔括约肌收缩—缩瞳腺体分泌增加Ｎ样作用Ｎ1样作用：神经节兴奋Ｎ2样作用：骨骼肌收缩卡巴胆碱（carbacholine，氨甲酰胆碱）其药理作用类似Ach，由于化学性质较Ach稳定，不易被水解，因此维持时间较长。全身给药可激动M、N受体，产生广泛的M样和N样作用，不良反应较多，仅限于眼科局部用药。本药滴眼可透过角膜，激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，眼压降低。主要用于开角型青光眼的治疗，禁用于支气管哮喘、心力衰竭、动脉硬化、消化性溃疡患者。二、M受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品)【药理作用】能选择性地激动M受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。1.眼（1）缩瞳(2)降低眼压（3）调节痉挛2.腺体以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显环状肌（胆碱能神经支配）辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）1．对眼的影响（1）缩瞳（2）降低眼内压：缩瞳→虹膜向眼中心拉紧→虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水易于入血循环→眼内压降低。（3）调节痉挛：兴奋M-R→睫状肌向眼中心方向收缩→悬韧带松弛→晶状体变凸→屈光度加大→调节于近视。2.促进腺体分泌：汗腺和唾液腺大量分泌。3.兴奋平滑肌：收缩肠道、支气管、子宫、膀胱平滑肌。1、青光眼闭角型青光眼（充血性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼）[临床应用]2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。3、口腔干燥4、对抗阿托品中毒的M样症状1、青光眼闭角型青光眼（充血性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼）[临床应用]2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。3、口腔干燥4、对抗阿托品中毒的M样症状【不良反应】局部应用不良反应较小，但滴眼时应压迫内眦部，避免因反复使用，药液大量流人鼻腔而吸收中毒。过量吸收中毒出现M受体过度兴奋的症状，可表现为流涎、流泪、流涕、呼吸道分泌增加，恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胸闷、气短和呼吸困难等，可用M受体阻断药阿托品解救，并采用对症治疗和支持治疗，如维持血压和人工呼吸等。第二节抗胆碱酯酶药乙酰胆碱酯酶(acctylcholinesterase，AchE)，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱褶中聚集较多，也存在于胆碱能神经元和红细胞内，此酶水解乙酰胆碱作用最强，特异性也较高，一般简称为胆碱酯酶。抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合后水解速度的难易，可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等；另一类为难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。Ach胆碱+乙酸AchE一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine)【体内过程】本药脂溶性低，口服吸收少而不规则【药理作用】本药通过与胆碱酯酶结合，形成新斯的明和胆碱酯酶的复合物，抑制胆碱酯酶活性，使突触间隙的乙酰胆碱堆积，激动胆碱受体，表现为M和N样作用。【临床应用】1.重症肌无力2.腹气胀和尿潴留3.陈发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药中毒抑制AchE活性，使Ach↑，间接发挥作用。【药理作用】（–）Ach胆碱+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑（–）Ach胆碱+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；（3）促进运动神经末梢释放Ach。1.兴奋骨骼肌作用强大。2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。[临床应用]1.治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）2.治疗术后腹气胀和尿潴留3.治疗阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药(竞争性神经肌肉阻滞药)中毒的解救。[不良反应]较少，过量会加重肌无力症状，应注意。M样症状可用阿托品对抗。毒扁豆碱(Dhysostigmine)【体内过程】为叔胺类化合物，易透过粘膜吸收【作用及应用】对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时引起呼吸麻痹。由于其选择性差，现主要是局部用药，滴眼用于治疗青光眼。吡斯的明(pvridostigmine)吡斯的明作用与新斯的明相似，其特点是作用稍弱，但维持时间较长，不良反应较少。主要用于治疗重症肌无力，也可用于治疗术后腹气胀和尿潴留。禁忌症同新斯的明。加兰他敏（galanthamine）加兰他敏的药理作用较新斯的明弱，用于重症肌无力、脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、多发性神经、脊神经根炎等。安贝氯铵(ambenoniumchloride)安贝氯铵又名酶抑宁（mytelase，)其药理作用较新斯的明强，作用维持时间也较长，临床主要用于重症肌无力治疗，由于本药的M样副作用较新斯的明少，故尤其适用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收[中毒途径][中毒机制]有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、Bp下降。（2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。1．急性毒性（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹慢性中毒：神经衰弱和其他。[中毒类型]轻度中毒：只有M样症状。中度中毒：M、N样症状并重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。【解救原则】1.清除毒物:清洗皮肤；洗胃；导泻2.应用特效解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。（2）必须与胆碱酯酶复活药合用（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。思考1.毛果云香碱和毒扁豆碱均可用于治疗青光眼,两者作用机制有何不同，应用时应注意哪些事项?2.新斯的明的作用特点有哪些?为何机械性肠梗阻、尿路梗阻患者禁用？3.抢救中、重度有机磷酸酯类中毒为何要将阿托品与氯解磷定合用？