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β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素(β-lactmantibiotics)指化学结构中含有β-内酰胺环的一大类抗生素特点：抗菌活性强，毒性低，构效关系明确，品种多，抗菌范围广，临床疗效好β-内酰胺类抗生素抗菌机制•抑制胞壁粘肽合成,造成细胞壁缺损-作用靶位细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（penicillinbindingprotein,PBPs）-PBPs是转肽酶、羧肽酶等,参与粘肽合成。-β-内酰胺类抗生素可选择性与PBPs结合，阻碍粘肽的交叉联结，造成细胞壁缺损。•触发细菌自溶酶活性-β-内酰胺类可取消自溶酶的抑制作用•最终导致细菌破裂死亡细菌对β-内酰胺类耐药机制•细菌产生β-内酰胺酶-水解β-内酰胺环•与药物结合（陷阱机制、牵制机制）-药物停留胞浆膜外不能到达作用靶位•PBPs对药物的亲和力降低-如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantstaphylococcusaureus,MRSA)•改变菌膜通透性-G-菌外膜对某些β-内酰胺类抗生素不易通过•药物不能在作用部位达到有效浓度-细菌外膜的通透性下降-细菌启动主动泵出系统•缺乏自溶酶β-内酰胺类抗生素青霉素类6-APA7-ACA头孢菌素类其他β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药β-内酰胺类抗生素的复方制剂青霉素类窄谱青霉素类耐酶青霉素类广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗革兰阴性菌青霉素类青霉素G（天然青霉素）、青霉素V甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林氨苄西林、阿莫西林羧苄西林、哌拉西林美西林、替莫西林钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于水，但水溶液室温中不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且可生成具抗原的降解产物，故需现用现配。青霉素G（苄青霉素）主要优点：杀菌作用强、毒性低。缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。【体内过程】不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h，透过脑脊液和房水但浓度低，但在炎症时可达到有效浓度，几乎以原型从肾排泄。与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分泌。[抗菌谱]为快速杀菌药。①G+球菌：如对溶链菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数表皮葡菌等作用强。②G+杆菌：如白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌敏感。【药理作用】③G-球菌：对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。④其他：如螺旋体（梅毒、钩端、回归热），鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。青霉素G作用特点：1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱；3.对人和动物毒性小，对真菌无效；4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。【不良反应】变态反应为青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位，发生率在3%~10%。各种类型的变态反应都可以出现，以皮肤过敏和血清病样反应较多但多不严重，停药后可消失。最严重的是过敏性休克，发生率占用药人数的0.4~1.5/万，死亡率约为0.1/万。赫氏反应应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热和炭疽等感染，可有症状加剧现象，表现为全身不适，寒战，发热，咽痛，肌痛，心跳较快等症状。其他不良反应肌内注射青霉素G可产生局部疼痛，红肿和硬结。剂量过大或静脉给药过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状。——耐酸青霉素•药物苯氧青霉素类———青霉素V、非奈西林•特点-耐酸，不耐酶-抗菌谱与青霉素G相似，抗菌作用较弱半合成青霉素——耐酶青霉素•药物-甲氧西林（methicillin）-苯唑青霉素类苯唑西林（Oxacillin)，氯唑西林(cloxaciliin)，双氯西林（dicloxacillin）-萘夫西林（乙氧萘青霉素）•特点-耐酸、耐酶（对产酶耐药菌有效）-抗菌谱与青霉素G相似，但抗菌作用较弱。•应用对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。耐酸—口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。•不良反应除过敏反应外，少数患者口服后可出现胃肠道反应。耐甲氧西林葡萄球菌的的机制耐酶青霉素对耐甲氧西林(methicillin)葡萄球菌感染无效。这种甲氧西林耐药金葡菌(methicillinresistantstaphylococcusaureus,MRSA)不仅对耐酶青霉素类耐药，而且对头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素、红霉素及克林霉素也耐药，其机制为耐甲氧西林金葡菌产生有一额外的高分子量、低亲和力的PBP（PBP2α）。当β-内酰胺类使MRSA中的正常PBPs失活后，PBP2α可替代必需高亲和力PBPs完成细胞壁合成功能.——广谱青霉素•药物-氨苄西林(ampicillin)-羟氨苄西林(amoxycillin，阿莫西林)•特点-耐酸，不耐酶-抗菌谱广，对G+菌、G-菌均有效，对G+菌作用小于青霉素G；对厌氧菌有一定作用；但对铜绿假单胞菌无效。氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏。阿莫西林：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。•应用-主要用于伤寒、副伤寒、革兰阴性杆菌败血症、肺部、尿路及胆道感染。•不良反应-轻微胃肠反应、过敏反应，少数人血转氨酶升高，二重感染——抗铜绿假单胞菌广谱青霉素•药物羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、呋苄西林(furbenicillin)、哌拉西林(piperacillin)•特点-不耐酸，不耐酶-抗菌谱广，对G+菌、G-菌均有效，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强。•应用主要用于全身性绿脓杆菌感染，亦可用于其他敏感菌引起的严重感染。•不良反应偶见过敏反应、少数病人的血清转氨酶升高——抗革兰阴性菌青霉素药物美西林、替莫西林特点对G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效，对G+杆菌作用弱应用主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。头孢菌素类第一代第二代第三代第四代投保噻吩、头孢乙腈、头孢匹林头孢孟多、头孢尼西、头孢替安、头孢雷特头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶头孢匹罗、头孢唑南【作用机制】与青霉素相似。早期认为唯一的作用是抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明，β-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(β-内酰胺结合蛋白)结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状头孢菌素类(cephalosporins)•特点抗菌谱广、杀菌力强、耐酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少等优点。•分类根据其抗菌作用特点及临床应用不同，可分为4代头孢菌素第一代头孢菌素•药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定。•特点：-抗菌谱：对G+菌有效，包括产青霉素酶的金葡菌，作用弱于青霉素G；对部分G-菌有效。-对β-内酰胺酶稳定，但稳定性较差-对肾脏有一定毒性•应用-口服用于轻中度呼吸道，尿路感染-耐药金葡菌感染第二代头孢菌素•药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢西丁•特点：-抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢菌素，对G-菌作用较强，但对绿脓杆菌无效。-对β-内酰胺酶稳定，第1代头孢菌素。-肾毒性第1代头孢菌素。•应用严重的G-杆菌感染，败血症等第三代头孢菌素•药物：-头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮•特点：-抗菌谱：对G+菌作用第2代，G-菌作用强，包括铜绿假单胞菌，对厌氧菌有效。-对β-内酰胺稳定性高。-基本无肾毒性，但有出血倾向。•应用新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。第四代头孢菌素•药物：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定•特点：对G+菌作用增强，对G-菌作用较3代强。对β-内酰胺稳定性更高。•应用作为第三代头孢菌素耐药时使用特点：•对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代•对G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代•肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（无）•对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代•第四代头孢菌素对G+菌、G一菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定其他β-内酰胺类抗生素•碳青霉烯类：硫霉素及其衍生物亚胺培南、美罗培南•头霉素类：头孢西丁•氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢•单环菌素类（单环β-内酰胺）：氨曲南这一类药物为化学结构改造后发展的一类既非青霉素类，也非头孢菌素类的非典型类，但都为具有β-内酰胺环结构的药物。——碳青霉烯类•药物亚胺培南（亚胺硫霉素）•特点-抗菌谱广，G+菌，G-菌（包括铜绿假单胞菌，军团菌等），厌氧菌均有效。-抗菌活性高，杀菌剂。-对β-内酰胺酶稳定性极高-不耐酸，口服无效在体内受肾脱氢肽酶I（DHP-I）水解灭活，降解物有肾毒性，合用该酶抑制剂－西司他丁，延长其体内作用时间，抵消其毒性。制剂：泰宁(tienam）亚胺培南+西司他丁（1：1)•不良反应恶心、呕吐——氧头孢烯类•药物拉氧头孢(latamoxef){羟羧氧酰胺菌素(moxalactam)}•应用为头孢烯核中1位硫被氧取代，7位碳上有甲氧基的衍生物。抗菌谱广，抗菌活性与第三代头孢菌素中共孢噻肟相似。对多种革兰氏阴性细菌及厌氧菌有较强作用，耐β-内酰胺酶。由于用药后可致明显的出血(有时是致命的)，预防使用维生素K每周10mg可防止凝血酶原减少。由于这种毒性，临床上宁可选用其他的第三代头孢菌素。——单环β-内酰胺类•药物氨曲南（aztreonam）•应用对革兰氏阴性细菌产生的许多β-内酰胺酶有耐受性。抗菌活力不同于其他β-内酰胺类，而与氨基甙类相似。对革兰氏阳性细菌和厌氧菌耐药，但对肠杆菌科、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌及淋球菌作用极好。尽管一直成功地被用于各种感染的治疗，其他位仍有待确定。可作为氨基甙类替代药选用。低毒，与青霉素类及头孢菌素类似无交叉地敏。β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂β-内酰胺酶抑制剂•药物克拉维酸（棒酸）,舒巴坦,三唑巴坦•特点抗菌谱广，但抗菌活性低。•应用抑制多种β-内酰胺酶保护不耐酶的β-内酰胺类抗生素，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用。——克拉维酸clavulanicacid为氧青霉烷类。抗菌活性极低，但是一种由广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌所产生的β-内酰胺酶的“自杀”抑制剂(不可逆结合者)。口服吸收好，也可注射。与多种β-内酰胺类合用时，抗菌作用明显增强。与阿莫西林合用的口服制剂即奥格门汀(augmentin，氨菌灵)，与替卡西林合用的注射剂称替门汀(timentin)。——舒巴坦sulbactml为化学结构与克拉维酸相似的另一种β-内酰胺酶抑制剂，属青霉烷砜类。与β-内酰胺类合用有明显抗菌协同作用，可口服也可注射。舒巴坦与氨苄西林(1∶2)合用供注射制剂称舒他西林(suhamicillin，优立新，unasyn)。舒巴坦与头孢哌酮(1∶1)混合物可供静脉滴注用。复方制剂绝大部分β-内酰胺酶抑制药剂都是单独应用，为了加强β-内酰胺类抗生素的疗效和克服某些缺点，组成复方制剂。-奥格门丁(augmentin)：阿莫西林+克拉维酸-替门汀(timentin)克拉维酸+替卡西林-舒他西林(unasyn)氨苄西林+舒巴坦-舒巴哌酮(sulperazone)舒巴坦+头孢哌酮合理使用抗生素的基本原则•1.鉴定是否是细菌性感染;•2.准确的临床和实验室诊断;•3.通过细菌耐药性监测来确定本地区、本单位常见病原菌的耐药水平;•4.以清除病原菌为主要目标;•5.依靠PD参数来确定最理想的剂量和疗程;•6.认真评价由于细菌耐药性和治疗失败而导致的经济损失;•7.药物指南和药品基本目录相结合;•8.使用抗生素患者的信息情况等玩