药理学-慢性心功不全7-18

治疗心力衰竭的药物Treatmentofchronicorcongestiveheartfailure海南医学院.药理学刘嫱[e-mail]慢性心功能不全（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病,心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。CHF药物治疗的演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，40~60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心室重构静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）(ACEI，AT1拮抗药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节治疗CHF的药物正性肌力药物扩血管药受体阻断药：卡维地洛等利尿药：噻嗪类等钙拮抗药：氨氯地平强心苷类：地高辛等磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农受体激动药：多巴酚丁胺新多巴胺受体激动药血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利等硝基扩血管药：硝普钠等一、强心苷类cardiacglycosides来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。甾核Steroid不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用强度和时间）ChemicalstructureofDigoxin苷元aglycone(正性肌力)（C3、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD【体内过程】1、吸收：取决于甾核上极性基团的数目2、分布：地高辛在心、肾、骨骼肌中的浓度较高。3、代谢：洋地黄毒苷地高辛快速洋地黄4、排泄：经肾排泄。【EffectandMechanisms】对心脏的作用•对心肌收缩力作用•对心率影响•对心肌耗氧量影响•心肌电生理特性影响•对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin）①正性肌力作用(Positiveinotropicaction):心肌收缩敏捷而有力。1.对心脏的作用特点：①加强心肌收缩力；②降低衰竭心脏的心肌耗氧量；③增加衰竭心脏的心输出量。影响心肌耗氧量的因素：衰竭心脏用强心苷后收缩力↓↑心率↑↓心室壁张力↑↓总耗氧量↑↓强心苷↓↓Na+,K+ATPase↓Na+,K+交换↓Cell内Na+短暂↑Cell内Na+超负荷，失K+↓↓↓影响Na+-Ca2+交换机制Ca2+超负荷异位节律点↓↓自律性↑Na+外流↑，Ca2+内流↑迟后去极Na+内流↓，Ca2+外流↓↓Cell内[Ca2+]i↑心律失常↓正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease禁钙，补钾1.对心脏的作用②减慢心率（负性频率作用）Negativechronotropicaction：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量:心输出量↑→敏化窦弓压力感受器→反射性兴奋迷走神经→心率↓；大量:直接抑制窦房结意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好，利于心输出量;心肌自身供血↑；心肌获充分休息→心功能改善。③对心肌电生理特性的影响↓窦房结自律性↓房室传导↓心房ERP●大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。↑浦肯野纤维自律性，↓ERP机制：抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓（少负）→自律性↑；除极速率↓→ERP↓（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）1.对心脏的作用与增加迷走神经活性有关用阿托品可对抗④地高辛对心电图的影响治疗量•最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关。•P-R间期延长，说明房室传导↓•Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。•P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常2.对神经系统及神经内分泌的作用①对神经系统作用•治疗量：直接兴奋迷走神经，减慢心率。•中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），引起心律失常发生。还可兴奋CTZ而引起呕吐。②神经内分泌作用•Digoxin可抑制RAS；强心苷促进心房肽（ANP）分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用。3.对血管及肾脏的作用①血管作用：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑②肾脏作用：心输出量↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿。1.慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：[临床应用]2.某些心律失常：（1）心房颤动：350-600次/分，不规则。（2）心房扑动：250-300次/分，规则CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。（3）阵发性室上性心动过速（现已少用）。CG可缩短心房的有效不应期，折返冲动，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。(1)对伴心房颤动及心室率快、高血压、心瓣膜病、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好。(2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。(3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，无效。【不良反应与注意事项】1）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻。（早期中毒）2）CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等：停药指征）3）心脏反应：各种心律失常，危险！！！①快速型心律失常：室早、二联律(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。②过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。1.明确诱发因素:—低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧用药期间，禁钙补钾。2.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）3.血药浓度监测:地高辛3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml--停药；4.注意药物相互作用：奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍—-----合用时减少地高辛用量30-50%。排钾利尿药：低血钾—加重毒性，注意补钾；钙阻滞剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—减量50%；肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。【中毒预防措施】〔中毒救治〕停药！！①补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；/抑制迟后除极③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；⑤地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。给药方法经典给药法：较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loadingdose)的维持量法，可减少中毒发生率.•地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。OK二、RAAS系统血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂抗醛固酮药效应AT1受体ACEAng原AngⅠAngⅡ肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚ACEI醛固酮受体螺内酯—AT1受体拮抗药——缓激肽失活肽NOPGI2ACE—RAS激肽系统作用于RAS系统药物主要作用抗血管增殖抗生长血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等[药理作用]•1）抑制AngI转化酶的活性：•AngII生成↓•降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1•缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓•醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基•2）改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。•3）抑制并逆转心肌肥厚及心室重构。4）抗糖尿病作用：增加对胰岛素的敏感性（通过增加缓激肽在血中的含量）。ACEI逆转重构肥厚的机制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEIAngII细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达细胞生长增殖【临床应用】1．充血性心力衰竭：抑制AngⅡ的形成，干预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。2．高血压和糖尿病肾病：ACEI是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartan）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）三、利尿药(Diuretics)1.EffectsonCHF①↓血容量↓前负荷②血管扩张↓后负荷（促钠，↓血管内Ca2+）2.Clinicaluses：轻度CHF：噻嗪类急性或严重CHF：呋塞米/螺内酯四、血管扩张药特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。四、血管扩张药硝酸酯类：扩张静脉，降低前负荷肼曲嗪：扩张小动脉，降低后负荷硝普钠：降低前、后负荷哌唑嗪：扩张动、静脉，降低前、后负荷五、-Blocker【EffectandMechanism】①拮抗CHF时过高的交感神经活性（HR、心肌收缩力、肾素分泌、RAS）②上调受体，抗心律失常③carvedilol兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）ClinicalUses:以NYHA心功能分类Ⅱ-Ⅲ级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。五、-Blocker1.非强心苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药抑制磷酸二酯Ⅲ(PDEⅢ)→cAMP↑→正性肌力和扩血管→外周阻力↓→心输出量↑。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨立农(amrinone)、米力农(milrinone)六、其他：米力农、维司力农(-)PDE-ⅢcAMP肌浆网受磷蛋白磷酸化非磷酸化受磷蛋白钙泵功能2.钙通道阻滞药（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-α及IL等作用。3.钙增敏剂增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。