药理学

第五章药理学-药物的作用机制主要内容第二节药物的基本作用第四节机体对药物的作用机制第三节药物量效关系第一节药理学概述第一节药理学概述一、药理学的概念及与其他学科的关系二、药理学研究的内容三、药理学发展简史四、药理学的分支学科五、药理学的主要研究任务六.药理学研究与新药申报1.药理学的概念概念：药理学(pharmacology)：是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理的一门学科。性质：药理学(pharmacology)是研究药物的学科之一，是一门为临床合理用药，防治疾病提供基本理论的医学基础学科。药理学研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理。是基础医学与临床医学的桥梁和纽带。研究对象：机体。研究手段：借助于很多学科的理论和技术，如生理学、生物化学、细胞和分子生物学等，研究药物对机体的作用及作用机制，又研究机体对药物处置过程的规律。药理学研究的主要免疫学、微生物学、遗传学及病理学等，因此药理学研究属于广义的生理科学范畴。一、药理学的概念及与其他学科的关系•药理学是一门基础科学，又是一门实验科学。•它应用生物化学、生理学、生物学以及其他许多生物科学分支的知识、概念和技术，在整体器官、细胞或分子水平上研究药物在任何一种动物的动态过程及其发挥的作用。•因此，药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础的桥梁学科。2.药理学特点、与其他学科的关系（生理、生化、病理等）（生药、药化、药剂、制药等）基础医学药剂学医学药理学药学临床医学治疗学（内、外、儿、妇科等）（药物疗效及不良反应等）药理学与其他学科的关系药物与机体的作用：治疗作用不良反应耐药性治疗作用抵抗力致病力体内过程机体病原体药物二、药理学研究的内容药物效应动力学（pharmacodynamics，简称药效学）：指药物对机体的作用，即研究药物对机体产生的生理、生化效应，引起药物效应的机制，以及药效强度与剂量之间的关系，以阐明药物作用。包括受体、酶、离子通道等作用机制。药物代谢动力学：(pharmacokinetics)：研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理，包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄，称为药物代谢动力学，简称药动学。1.药物效应动力学•药物效应动力学（pharmacodynamics，简称药效学）：指药物对机体的作用，即研究药物对机体产生的生理、生化效应，引起药物效应的机制，以及药效强度与剂量之间的关系，以阐明药物作用。包括受体、酶、离子通道等作用机制。•药效学是药理学研究的主要内容之一，对指导临床合理用药，充分发挥药效，避免或减少药物不良反应具有重要意义。2.药物代谢动力学•药物代谢动力学：(pharmacokinetics)：研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理，包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄，称为药物代谢动力学，简称药动学。•药动学是研究机体对药物处置（Drugdisposition）的动态变化。即药物的吸收、分布、代谢、排泄过程(ADME)。三、药理学发展简史1.可分为三个阶段：1.经验药理学：从远古到17世纪；早期的经验积累2.实验药理学：从17世纪到19世纪初；3.现代药理学：从19世纪初到如今；实验药理学与现代药理学阶段19世纪初，有机化学和实验生理学的兴起为形成和建立现代药理学奠定了基础。药理学真正成为一门现代科学是从十九世纪中叶开始。现代药理学的发展趋势向微观和宏观两个方向发展，如分子药理学与行为药理学；趋向分化，越来越多的药理分支学科与其他学科相互交叉渗透；药理学发展过程中的代表人物法国人马坚第，药理学先驱；法国人伯纳德，是个生理学家，主要研究消化系统和神经系统的生理和药理过程。确定了箭毒的作用位点，揭示了药物的作用具有明显的选择性的重要特性。德国R.Buchheim(1820～1879):是一位生理学家，在自己家里建立了第一个药理实验室，成为世界上第一位药理学教授，写出第一本药理教科书，为开创实验药理学做出贡献。德国O.Schmiedeberg(1838～1921):是R.Buchheim的学生，发展实验药理学到器官药理学。当时全世界20个国家的120名留学生在他的指导下工作，药理研究内容非常广泛。这些留学生回国后成为各国开创药理学研究的专门人才，不少人成为知名的药理学家。为此他被称为“世界药理学之父”。美国药理学之父:JohnJaccbAbel代表人物：•德国PaulEhrlich用自己研制的砷凡纳明治疗梅毒，开创了化学药物治疗传染病的新纪元。荣获1908年的NobelPrize。他的研究提示了药物的构效关系模式，表明药理学与合成化学的密切关系，从化学治疗和抗原-抗体反应提出“receptor”（受体）一词，创始了至今已超越一个世纪成为现代生物医学科学普遍接受的基本理论。•英国的A.Fleming发现青霉素（1928年）;与费罗利和钱恩共同荣获1945年Nobelprize。使化学治疗进入了抗生素时代。直至今日仍是药理学的研究热点。•美籍华裔学者陈克恢详细的研究了麻黄碱的药理作用，发现它主要是对心血管系统有作用。邹刚教授在1962年确认吗啡的镇痛作用部位主要在丘脑第三脑室周围灰质。四、药理学的分支学科人体系统：神经药理学(neuropharmacology)[精神药理学(psychopharmacology)]心血管药理学(cardiovascularpharmacology)内分泌药理学(endocrinepharmacology)免疫药理学(immunopharmacology)肿瘤药理学(Oncologypharmacology）生殖药理学(reproductivepharmacology)研究手段：基础药理学（basicpharmacology）生化药理学(biochemicalpharmacology)分子药理学(molecularpharmacology)遗传药理学(pharmacogenetics)临床药理学(clinicalpharmacology)时间药理学（Chronopharmacology）毒理学：Regulatorytoxicology五、药理学的主要研究任务•药理学研究任务是在药效学和药动学研究基础上：1.指导临床合理使用药物，使药物能最大限度发挥其治疗作用，减少不良反应。2.开发新药。3.发现老药新用途，4.为其他学科的发展提供实验资料。因此药理学对医学及药学发展都具有十分重要的作用。六.药理学研究与新药申报•无论是化学药物、天然药物、生物药物，在新药申报时都明确要求药理学研究的内容。•新药临床前药理学研究：又称非临床研究是药物能否进入临床的关键。•内容参考：“新药药效学研究技术指导原则”。主要分17各大类，94个类别，要求各不相同。•新药临床药理学研究：I，II，III，IV期临床研究。药物对机体的作用机制是药效学研究的主要内容，是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程是药动学研究内容。药物效应动力学的研究内容之一第二节药物的基本作用1.药物作用（微观）：是指药物与机体细胞间的初始作用机理，是动因，是分子反应机制。2.药物效应（宏观）：是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。二者稍有区别。如阿托品对眼的作用机理是阻M-R，而其效应则是扩瞳。第二节药物的基本作用一、作用方式和类型概念：（一）药物作用的方式A、按药物作用部位分类：I.局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。（局麻药物普鲁卡因）II.吸收作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。大部分的口服和注射药物都属此类。如：氟尿嘧啶，阿司匹林，罗红霉素等B、按用药目的分：对因治疗和对症治疗1.对因治疗（治本）：消除致病因子，如P-G治疗脑膜炎。2.对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。C、从药物作用先后分:原发作用和继发作用原发（直接）作用：指药物被吸收后对机体首先产生的作用。继发（间接）作用：通过神经反射或体液调节机制引起远隔器官功能改变。2.药物的作用类型（1）调节功能：调整机体原有生理生化功能水平。莫达非尼vs安定兴奋（亢进）/抑制(麻痹)（2）抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。（3）补充不足（补充治疗）:补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。二、药物作用的特异性、选择性和两重性（一）、药物作用的特异性（specificity）多数药物通过化学反应而产生药理效应。这种化学反应所具有的专一性，使药物的作用具有特异性，如异丙肾上腺素特异地与β受体结合，而对其他受体影响不大。专一性主要取决于药物的化学结构。阿托品对抗乙酰胆碱对外分泌腺和平滑肌的作用，但不影响乙酰胆碱对骨骼肌的作用。阿司匹林-前列腺素合成酶抑制剂；新斯的明-胆碱酯酶抑制剂；司立吉林-单胺氧化酶B抑制剂；对其他受体影响不大。特点：（二）、药物作用的选择性（selectivity）：多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。产生原因：（1）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异如PG青霉素；（2）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；碘主要分布于甲状腺内，甲状腺内的浓度为血液中的25～50倍，甲状腺是人体组织中含碘量最高的，这与碘在人体的生理功能主要是由甲状腺激素来表达是相符合的。有特殊的钠离子一钾离子一三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP酶)来进行调节（3）组织器官对药物的敏感性。（三）、药物作用的两重性-防治作用与不良反应预防作用：提前用药以防止疾病或症状发生的作用。常见的疫苗（乙肝疫苗、流感疫苗、HIV疫苗等）。防治作用：凡符合用药目的并产生防治效果的作用治疗作用：药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。青霉素用于脑膜炎，在于消灭脑膜炎双球菌。阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。①对因治疗（治本）：消除致病因子②对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状1.药物的防治作用（治病）2、不良反应不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应，称不良反应。药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如GM引起的N性耳聋。种类：不良反应包括：副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、“三致”反应、药物依赖性等。3、药物的不良反应种类例：历史上严重药物不良反应事件：1877年—氯仿麻醉意外致死；1937美国使用二甘醇(diethyleneglycol）代替乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡1959年—反应停事件1960年—氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）1996年拉丁美洲的海地，生产对乙酰氨基酚糖浆，应该用甘油做溶剂。由于使用了掺假的甘油（含有二甘醇），使用前未经化验，产品出厂后造成至少59名儿童死亡。2006年，我国齐齐哈尔第二制药厂制售的亮菌甲素注射液，将二甘醇替代丙二醇做溶剂，造成多人死亡。我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。、副作用（副反应）（sidereaction）：药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与治疗作用在一定条件下可互相转化。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。B、毒性反应（toxicreaction）指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性，致癌、致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。如：阿霉素的心脏毒性C、变态反应（allerg