人民卫生出版社 生物药剂学与药动学 第五章 药物代谢

第五章药物代谢第一节概述一、定义代谢又称生物转化(biotransformation),药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。代谢产物通常极性二、代谢的临床意义代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼第二节药物代谢酶和代谢部位一、药物代谢酶系统微粒体酶系药物代谢酶非微粒体酶系(一)微粒体药物代谢酶系存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系。特点：特异性不强，催化反应需O2和NADPH，酶的活性可被诱导或抑制RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O(二)非微粒体酶系存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。二、药物代谢的部位代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。常见的药物代谢酶系：混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇脱氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各种功能基的转移酶三、首过效应与肝提取率药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓ER：0~1ER高的药物，受肝血流量影响大；ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。AVACCCER肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。单位：ml/min或L/h。Q：肝血流量ERQClAVACCCQCdtdXh)(/第三节药物代谢反应的类型药物代谢反应通常分为两大类：第一相反应包括氧化、还原和水解反应代谢脂溶性药物生成极性基团第二相反应即结合反应极性基团＋体内内源性物质结合物一、氧化药物氧化的途径多种多样，包括：饱和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、醛类氧化等CH3-CH2-CH2-ROH-CH2-CH2-CH2-RAr-HAr-OHR-S-R’R-SHR-CH-NH2R-C=OR’R’R-CH2-OHRCHORCOOH二、还原类型反应式偶氮还原R-N=N-R’R-NH2+R’-NH2硝基还原R-NO2R-NOR-NH-OHR-NH2羰基还原R-CHOR-CH2-OH双键还原R-CH=CH-R’R-CH2-CH2-R’二硫化物还原R-S-S-R’R-SH＋R’-SHS-氧化物还原R-SO-R’R-S-R’三、水解类型反应式例子酯水解R-COOR’R-COOH+R’OH普鲁卡因酰胺水解R-CONH2RCOOH+NH3水杨酰胺酰肼水解RCONHNH2RCOOH+NH2NH2异烟肼腈水解R-CNRCOOH+NH3四、结合反应1、葡萄糖酸结合哺乳类动物最重要的结合反应2、硫酸结合形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。3、甘氨酸结合羧酸＋甘氨酸结合物4、乙酰化凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。需乙酰化酶参与5、甲基化酚、胺、巯基化合物甲基化极性小、水溶性第四节影响药物代谢的因素一、给药途径对药物代谢的影响原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。其中“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。例：普萘洛尔例：丙咪嗪代谢去甲基丙咪嗪腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等皮下或肌注：只有原药异丙肾上腺素iv：约1/3剂量被代谢；po：无效二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响1、剂量对代谢的影响机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。注意：剂量过大时出现中毒反应口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度平均血浆浓度(g/ml)服药天数剂量(g/d)阿司匹林水杨酰甘氨酸12.46.00.16342.412.10.18972.411.20.22882.4--97.2--127.238.80.160157.241.80.1882、剂型对代谢的影响对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量剂型硫酸结合物(剂量%)溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73.0三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响原因：体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。例：美芬妥英S型R型CNS消除t1/2:2.13h76h血中比例：75%25%四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。注意：重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用。(一)酶抑制作用不可逆抑制剂+P450活性部位结合阻止其与O结合而失活药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等可逆药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意：药物的毒副作用可能增加。(二)酶诱导作用例1：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。例2：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低，产生耐受性。五、生理因素对药物代谢的影响(一)年龄胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的20%~40%，第II相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。老年人：血流量，肝肾功能，致使药物代谢。(二)性别雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性高。其他动物代谢活性的性别差异报道很少。(三)种族和个体差异例：异烟肼：白种人常出现多发性神经炎，亚洲人少见。原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移酶的活性存在差异(四)饮食1、糖、蛋白质和脂肪的影响磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性2、金属元素的影响钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少3、维生素的影响仅在严重缺乏时才表现出第五节药物代谢和制剂设计一、前体药物类制剂的设计前体药物活性成分产生疗效例：FT-207(喃氟啶，脂溶性)5-FUFD1(双喃氟啶，脂溶性)代谢例：氢化可的松琥珀酸钠(增大水溶性)；红霉素硬脂酸酯(减少胃酸分泌)；倍氟美松戊酸酯(增加皮肤透过)；丙酸睾丸酮(延长作用时间)二、药物代谢的饱和现象和制剂设计原理：通过增大给药剂量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。例：左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数(n=6)*p0.05tmaxCmaxAUC剂型(h)(g/ml)(ghml-1)肠溶性泡腾片2.70.2*2.970.28*7.210.61*普通胶囊1.10.21.760.423.890.99三、药酶抑制剂与制剂设计例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂脱羧酶抑制剂：甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼四、药物代谢和剂型改革有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度。例：硝酸甘油舌下片软膏剂、贴片