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第五章药物的临床研究药理学教研室新华·那比主要内容：1、药品临床试验质量管理规范2、药品的临床试验3、药物的生物等效性试验3一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。反应停（thalidomide）新生儿短肢畸形（镇吐）（万例以上畸形儿）心得宁眼—粘膜—皮肤综合症（窦性心动过速）（20万例后证实）碘氯羟奎视神经与末梢神经（治疗阿米巴病）病变综合症4动物实验只能发现1/3-2/3的人体不良反应。动物实验不易观察的不良反应有头昏、头痛、失眠、嗜睡、忧郁、眩晕、敏感、恶心、上腹不适、胃灼热、腹胀、耳鸣、夜尿、僵硬、皮疹、皮炎、荨麻疹等(主观的）等一个新药的最终确定上市，最终取决于来源于人的实验数据5新药概念药品（Drug）指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质”。新药研究有二个过程：临床前研究和临床研究。6新药概念新药（NewDrug）《药品管理法》：未曾在中境内上市销售的药品。《新药审批办法》：已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂的药品亦按新药管理。71.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准申请生产和试生产3.临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）2.药理学、毒理学及动物药代动力学申请临床研究新药开发的三个阶段：8新药研究遵循原则•《药物非临床质量管理规范》(GLP)•《药物临床试验质量管理规范》(GCP)•《世界医学协会赫尔辛基宣言》•新药临床试验相关规定药品临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice,GCP）•是临床试验全过程的标准规定。•包括：方案设计、组织实施、稽查、记录、分析总结和报告。临床试验（Clinicaltrial)：•指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄。•目的是确定试验用药品的疗效与安全性。生物等效性试验•生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。•在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别。•生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性GCP的核心：1、充分保护受试者的权益和保障其安全。（伦理性）2、试验资料完整、准确、公正、结果科学可靠。（科学性）一、药品临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice,GCP）GCP的形成背景和发展（一）违背受试人员意愿进行人体实验•1二战期间日、德以中国人和犹太人为对象进行细菌毒性和化学毒剂实验。2美国对居民进行放射性同位素实验3将老人、儿童、精神失常者、贫困黑人、囚犯作为药物受试对象。（二）药物引起的药害事件，性质严重•甘汞：汞中毒，死亡585人•醋酸铊：铊中毒，死亡1万人•氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡2082人•磺胺酏：肝肾损害，死亡107人•非那西丁：肾损害、溶血，死亡500人•二碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明，死亡110人•反应停：海豹样畸形儿10000多，死亡5000人•异丙基肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人•氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%•心得宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人人体医学研究主要目的改进疾病的预防、诊断和治疗方法研究已被证实的最好的预防、诊断和治疗方法检验这些方法的有效性、效率、可行性和质量提高对疾病病因学和发病机理的认识纽伦堡法典•第二次世界大战时，德国纳粹分子借用科学实验和优生之名，用人体实验杀死了600万犹太人、战俘及其他无辜者，这些人被纳粹统称为'没有价值的生命'。主持这次惨无人道实验的，除纳粹党官员外，还有许多医学教授和高级专家。•德国战败后，这些为首分子被作为战犯交纽伦堡国际军事法庭审判，其中有23名医学方面的战犯。同时，纽伦堡法庭还制定了人体实验的基本原则，作为国际上进行人体实验的行为规范，即《纽伦堡法典》，并于1946年公布于世。赫尔辛基宣言：★公正★尊重人格★力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害•1964年世界医学大会发表赫尔辛基宣言•FDA提出签署知情同意书•80年代加拿大、欧共体、澳大利亚和日本制定并颁布GCP•1998年中国卫生部制定颁布GCP试行，国家药品监督管理局修订后，1999正式实施。1、临床试验必须遵循伦理原则，符合《赫尔辛基宣言》、GCP及遵守药品管理的法规法则。2、在试验前，必须周密考虑该试验治疗效果和可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的危害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。GCP的基本原则（八条）：3、受试者的权益、安全应受到最大程度的保护。保护受试者的隐私权。4、进行药品临床试验必须有充分的临床前和临床资料作为科学依据。5、临床试验必须具有科学性，试验方案应具有详细的规定和描写。6、临床试验必须遵循方案实施，该方案必须经伦理委员会批准。受试者应在参加临床试验前签署知情同意书。应给受试者提供医疗关爱。（权衡利弊）GCP的基本原则：7、研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力。8、所有临床试验文件应完整记录、处理及保存。归纳起来保护受试者保证科学性GCP的基本原则：中国GCP的要点•一、药物临床试验前的准备与必要条件•二、受试者的权益保障•三、药物临床试验方案•四、研究者的职能•五、申办者的职能•六、记录与总结报告•七、数据管理与统计分析一、药物临床试验前的准备与必要条件•1确立立项依据•2临床试验用药•3药物临床试验机构二、受试者的权益保障•伦理委员会与知情同意书是保障1知情同意书的内容2伦理委员会的组成及职能成员组成：1、医学专业人员2、法律专家3、非医务人员组成的独立组织职责：核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。保障：该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理委员会伦理委员会应接到申请后尽快开会，审阅讨论、签发书面意见，并附上出席会议委员名单、其专业及本人签名。批文上应附方案号及审阅文件。伦理委员会意见：同意不同意作需要的修正后同意终止或暂停已批准的试验伦理委员会职责伦理委员会职责赫尔辛基宣言伦理委员会保护受试者的权益和安全知情同意书获得知情同意书是研究者的责任。研究者应遵从注册法规、GCP、赫尔辛基宣言，在受试者试验开始前获得知情同意书。知情同意书应获得伦理委员会的书面批准。当任何新方案变更或影响受试者决定的信息，均需修订。修订版知情同意书应经伦理委员会书面批准。应通知受试者，并有记录。知情同意书（1）受试者参加试验应是自愿的，有权随时退出试验而不会遭到歧视和报复，其医疗待遇与权益不受影响。提供给受试者的费用要适当。（能接受的价格，太高、太低都不好）必须让受试者了解到，参加试验及在试验中的个人资料均属保密。伦理委员会、SDA和申办者的工作需要时，按规定可以查阅受试者的资料。知情同意书（2）告知试验目的、过程与期限、检查操作、受试者可能的受益和可能发生的风险，可能被分配到试验的不同组别。试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。在获得知情同意书前，研究者应给予受试者或法定代理人足够的时间了解试验的细节，并有机会获得对试验质疑的满意回答。知情同意书（3）知情同意的过程应采用受试者或其法定代理人能理解的语言和文字（不能用专业术语）。如发生与试验相关的损害，受试者可以获得治疗和适当的保险补偿。由受试者本人或其法定代理人在知情同意书上签署姓名和时间，执行知情同意过程的研究者亦应签署姓名和时间。如发现涉及试验用药的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意知情同意书（4）受试者或其法定代理人均无阅读能力时，整个过程需一名见证人在场，经过仔细解释知情同意书后，受试者亲自签字，不能代签，见证人签署姓名和时间。对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意，研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些患者也可以进入试验。同时应由其法定监护人签署姓名和时间。知情同意书（5）三、药物临床试验方案•临床试验由研究者与申办者共同商定并签字，伦理委员会审批后实施。•临床试验必须遵循方案实施，不得任意改动•若需修改，共同修订方案后再次要求伦理委员会审批后实施。与临床试验相关的部门有：申办者研究者伦理委员会SFDA/SDA受试者1、主要研究者的资格：1）相应的专业技术职务和合法的行医资格。2）具有试验方案中要求的专业知识经验或得到有经验的研究者指导。3）熟悉受试药物的药理学与毒理学特性4）所在医院具有充足的人力和设备（有好的团队）5）熟悉GCP、遵守国家有关法律、法规和道德规范。（四）、研究者的职责(二十条)研究者的职责2、与申办者共同签署临床试验方案，并严格按方案和本规定执行。3、研究者应获得伦理委员会的书面批准。4、有良好医疗设备、实验室设备、人员配备的医疗机构。5、获得临床研究批准，保证在规定时间内完成临床实验。研究者的职责6、确保有足够数量并符合方案入选标准的受试者进入临床试验。（确定纳入、排除标准。尤其是排除标准不能漏）7、如方案不符合客观规律则进行修订，但修订后的方案必须经伦理委员会批准后方能执行。8、了解并熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性。9、确保试验协作者熟知试验相关信息。研究者的职责10、应向受试者说明有关临床试验的详细情况，并获得知情同意书。11、负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者出现的不良事件得到适当的治疗。12、保证受试者安全，及时报告严重不良事件，并采取适当的治疗措施。（区别不良事件和药品不良反应）研究者的职责13、在试验文件上签名，以确保将数据准确、完整、及时、合法地记录在病例报告表（CRF）中。14、CRF的任何信息均有原始资料支持。15、任何改动，均有日期、签名和解释。16、相关文件避免损毁，需保存上市后5年。17、接受申办者派遣的监查员和稽查员的监查及药品监督部门的稽查和视察。18、与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明。19、试验完成后，必须写出总结报告，签名并注明日期送申办者。20、提前终止或暂停一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和国家药品监督管理局，并阐明理由。研究者的职责定义：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构和组织。五、申办者的职责1、负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验，并提供试验经费。2、选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。3、提供研究者手册，内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学、临床资料和数据（以前的和进行的）。4、获得SDA临床试验和伦理委员会批文后开始试验。申办者的职责5、与研究者共同设计方案，签署双方同意的试验方案及合同。6、提供试验用药。7、指派监查员，监督试验的进行。8、建立临床试验的质量控制和质量保证体系。9、与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督部门和卫生行政部门报告，同时向涉及同一药品的临床试验的其它研究者通报不良事件。申办者的职责10、对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供保险，承担治疗的经济补偿，也应向研究者提供法律上与经济上的担保，但医疗事故所致者除外。11、提前终止或暂停一项临床试验必须通知研究者、伦理委员会和SDA，并说明理由。12、研究者不遵循方案或有关法规，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加试验并向SDA报告。申办者的职责文件记录非常重要，没有记录=没有做但耗时耗力，因此，记录需要人力和团队（六）记录与总结报告•1临床试验的记录•2CRF主要内容•3临床试验的总结报告•4档案管理（六）记录与总结报告2CRF的主要内容：（1）筛选表：入选者（