药物的PK和PD与血药浓度监测及其临床意义

抗真菌药物的PK/PD与血药浓度监测及其临床意义黄仲义上海市静安区中心医院E-mail:[e-mail]2011.12讲稿2黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会原副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志名誉主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。3前言抗真菌药物各论二性霉素B氟胞嘧啶三唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类卡泊芬净主要内容4侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。前言(一)真菌感染与抗真菌药简述5近20年来侵袭性真菌病发病率显著增高美国2004年报导念珠菌感染已成为血流感染第四位因素【1】在免疫抑制患者中侵袭性曲霉感染日益增多【2】不断报导侵袭性真菌感染新病原体【3】，例如，非烟曲霉菌株、接合菌亚纲、透明样霉菌、暗色孢科霉菌等高死亡率，一项5000例造血干细胞移植患者诊断真菌感染后，一年存活率20%【4】[1]WisplinghoffH,BischoffT,TallentSHetal.ClinInfectDis.2004;39:309-17[2]NucciM,MarkKA,clinInfectDis.2005;41:521-6[3]PfallerMA,DiekomaDJ,JClinMicrobiol2004;[4]MarrKA,CarterRA,CnippaFetal.ClinInfectDis.2002;34:909-17前言（二）侵袭性真菌病概况6真菌感染的危险因素广谱强效抗生素应用免疫抑制剂广泛使用癌症患者放疗、化疗留置V导管、导尿管、脑室引流管烧伤病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多前言(三)7抗真菌药物品种相对较少抗真菌药物治疗窗窄、安全性低近20年中抗真菌药物发展较快，先后有三唑类（包括长链与短链）、棘白菌素问世临床合理应用存有较多问题，即如何达到最佳化治疗，经验不足前言（四）抗真菌药物概况8抗真菌药物治疗不及时及延迟开始增加了死亡率【1】为预防侵袭性真菌感染和使治疗最佳化、提出了下例应用建议【2】高危病员预防性应用抗真菌药物联合应用抢先治疗（Pro-emptiveAntifungeltherapy）应用免疫刺激剂应用新抗真菌药前言（五）抗真菌药物应用现状[1]MornellM,FraserVJ,KollefMH,AntimicrobAgentschemother2005;49:3640-5[2]LeatherHL,WingardJR,BloodRev.2006;20:267-879多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】前言（六）抗真菌药物应用困难[1]AndesD,AntimicrobAgentschemother2003;47:1179-86[2]AndesD,InfectDesclinNorthAm2006;20:679-9710虽然本类药物与氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等相比，其药效学/药动学相关性资料尚欠完整，血药浓度监测临床实践尚处于婴儿期，但在最佳化剂量选择、降低不良反应、保证安全性上已显示了其价值。首先，氟胞嘧啶监测已有充分临床资料，其它个体间和个体内动力学参数变异较大，三唑类药物的监测对剂量选择具有重要意义。棘白菌素将随着更多研究和临床经验积累其血药浓度监测也将有所发展。前言（七）抗真菌药物血药浓度监测必要性11抗真菌药的分类(一)多烯类抗生素类两性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑//氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素类（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin其它环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特真菌感染与抗真菌药(一)12作用机理分类代表性类别代表性品种作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性要素B作用于细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净作用于细胞膜固醇14-α去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶真菌感染与抗真菌药(二)抗真菌药的分类(二)13唑类抗真菌药吡咯类抗深部真菌药由咪唑类发展到三唑类。从第一代发展到第三代，第三代吡咯类属于三唑类。真菌感染与抗真菌药(三)抗真菌药的分类(三)14唑类抗深部真菌药分类化学分类分代代表性品种咪唑类第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第三代氟康唑伊曲康唑伏立康唑FluconazoleitraconazoleVoriconazole真菌感染与抗真菌药(四)抗真菌药的分类(四)15咪唑类1、咪唑类抗真菌药的咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。全身用药已从2002版我国基本药物中删除。2、酮康唑由于不良反应严重已很少作为全身用药。酮康唑片剂已从我国基本药物名单中删除。真菌感染与抗真菌药(五)抗真菌药的分类(五)三唑类抗深部感染真菌药的分类16三氮唑类的基本结构为NNNCH2CR1R2XX（3位侧链）A中心碳真菌感染与抗真菌药(六)抗真菌药的分类(六)17目前临床应用或正在研究的三氮唑类按其结构类型可分为两类1、氟康唑类（芳基三氮唑丙醇衍生物）FFNNNCH2COHCHRC（3位侧链）真菌感染与抗真菌药(七)抗真菌药的分类(七)18氟康唑R＝伏立康唑＝雷伏康唑＝3位侧链：（次甲基三唑）（乙基-5‘-氟嘧啶）（乙基氰基噻唑）真菌感染与抗真菌药(八)抗真菌药的分类(八)19氟康唑类（苯乙基三唑类）短链三唑类（3位侧链，1－2个芳香环）（三唑环）（5‘-氟嘧啶）（氰苯噻唑）真菌感染与抗真菌药(九)抗真菌药的分类(九)202、伊曲康唑类（芳基乙基三氮唑环戊缩酮）类化合物（环戊缩酮）真菌感染与抗真菌药(十)抗真菌药的分类(十)21伊曲康唑类（苯乙基环氧戊环三唑类）长链三唑类（3位侧链，4－5个芳环）真菌感染与抗真菌药(十一)抗真菌药的分类(十一)22两类抗真菌药物化学结构的不同，决定了两类抗真菌药物不同的“命运”！真菌感染与抗真菌药(十二)23作用机理1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。NNNCH2CR1R2XX真菌感染与抗真菌药(十三)242.三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。3.都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。NNNCH2CR1R2XX作用机理（续）真菌感染与抗真菌药(十四)251.羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶，CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16）作用机理真菌感染与抗真菌药(十五)262.唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。3.三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。作用机理（续）真菌感染与抗真菌药(十六)27NNNCH2CHCH2FFNNNOFeS与Fe形成配位键（以共价键结合）CyP450-14DMCyP450-14DM真菌感染与抗真菌药(十七)28多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】抗真菌药物应用困难[1]AndesD,AntimicrobAgentschemother2003;47:1179-86[2]AndesD,InfectDesclinNorthAm2006;20:679-9729虽然本类药物与氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等相比，其药效学/药动学相关性资料尚欠完整，血药浓度监测临床实践尚处于婴儿期，但在最佳化剂量选择、降低不良反应、保证安全性上已显示了其价值。首先，氟胞嘧啶监测已有充分临床资料，其它个体间和个体内动力学参数变异较大，三唑类药物的监测对剂量选择具有重要意义。棘白菌素将随着更多研究和临床经验积累其血药浓度监测也将有所发展。抗真菌药物血药浓度监测必要性30一、氟康唑的构效关系1．氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：①氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；②氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；氟康唑真菌感染与抗真菌药(十八)31由于氟康唑具有分子量小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势氟康唑药动学(一)321、吸收完全在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90％以上，并较少受食物影响。2、分布广泛亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的60～80％。3、代谢：提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。4、排泄：80%原型,11%代谢物经肾排泄氟康唑的药代动力学特点氟康唑药动学(二)33氟康唑组织/血浆浓度比水疱液1唾液1脑脊液0.5-0.9痰液1指甲1阴道液0.4-0.7正常皮肤10阴道组织1尿液10蛋白结合率11-12%分布容积0.56-0.82L/kg分布氟康唑药动学(三)34速率过程线性动力学（一级动力学）A、定比消除定比消除，其消除速度与体内药量的一次方呈正比，所以亦称定比消除，其量（lnC）－时（t）曲线呈直线。B半衰期在一级动力学，半衰期是固定数值，不因血药浓度而改变。－dc/dt＝KCn，n=1，一级动力学K为消除速率常数lnCt氟康唑药动学(四)35氟康唑的半衰期与给药方案一.平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2，氟康唑t1