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1《药品生产质量管理规范》（1998年修订）实施以来的变化、要求和现场检查中的部分重点沈国柱2005年12月2一、GMP（1998年修订）实施以来国家食品药品监督管理局对现行的GMP进行了调整，提出了一些新的要求。1、强调c-GMP我国从1982年实施GMP开始,由原中国医药工业公司参照国外一些先进国家的GMP制定了《药品生产理规范》（实行稿），并开始在国内少数制药企业中试行。至今已有24个年头，但在国内，较少提及c-GMP，即现行的GMP，c-GMP并不限定于某一已经发布的GMP文本，更多的强调GMP条款的修订和发展。3随着科学技术的发展以及人们对GMP认识的提高，对某些条款会作出修改，一般来说是提出更高的要求。在美国就GMP的发展和更新，在很大程度上是由FDA来决定，FDA具有最终决定权，其修改有较规范的程序，并且具有很高的透明度。每年由FDA汇集“483”表（重大缺陷表）的内容，提出修改草稿，进行公布，广泛征求意见，该阶段为“公告阶段”，即“FR”阶段。各制药公司在此阶段可以提出各自意见，FDA在听取不同意见后，根据实际可行的原则来作出决定并发布执行，即“CFR”阶段。4美国很多制药企业虽然在实施GMP方面有较高的水准，但基于剧烈的商业竞争，各制药公司都有专门的部门，专门的人从事目前的GMP发展新动向的跟踪和研究，了解FDA动向和态度，以不断调整企业的GMP，这就是c-GMP的理念。我国制药企业和药品管理部门必须对c-GMP有充分的认识和了解，也应及时了解FDA的最新动态，跟上国际潮流。例如一个非常重要的信息就是FDA对无菌注射液生产中的除菌过滤的要求已从原来的10-6提高到10-9（当然目前尚处于FR阶段）52、GMP（1998年修订）实施以来的一些调整变化●我们现在执行的“药品GMP认证检查评定标准”（225条）的2601*、4301*、4409*比照星号管理——2000年11月8日北京检查组长会议决定。2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制是否符合贮存要求按规定定期监测。取样时是否有防止污染和交叉污染的措施。4301有特殊要求的物料、中间产品和成品是否按规定条件贮存。4409易燃易爆和其它危险品是否按规定验收、贮存、保管。6●2003年底225条修改为235条后，对1801、6802提升为星号管理——2003年的药品GMP检查指南（通则部分）。1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，100级洁净室（区）内是否设置水池、地漏。6802批生产记录是否保持整洁、无撕毁和任意涂改现象。批生产记录填写错误时，是否按规定更改，批生产记录是否按批号归档，保存至药品有效期后一年。7●关于原料药起始步骤划分问题——药品认证交流第一期综合世界卫生组织药品GMP和ICH药品GMP中有关原料药的规定，原料药GMP认证起始步骤划分表达为：“原料药生产应从对原料药质量有关键性影响的步骤开始按照GMP生产。原则上说，化学合成的原料药的生产质量控制应从形成原料药的主要结构单元的工艺过程开始，其它工艺方法（如发酵、提取、纯化等）制备的原料药，起始步骤应根据每个原料药的具体特性制定，并获得国家食品药品监督管理部门的批准。企业实际执行的生产规程至少从“粗品”前一步反应开始按药品GMP要求生产。8●关于制剂厂对进厂原辅料检验事项——药品认证交流第二期对进厂的原料药必须全项检验；辅料、包装材料在有供应商提供的该批物料全项检验合格报告单原件的基础上，企业可以只做部分项目检验；对由本企业生产的原料药，可在具有该原料药出厂检验合格报告后转入制剂车间使用。9●关于委托检验事项——药品认证交流第二期，国食药监安[2004]108号（１）企业必须有自己的检验部门和相关检验设备，并对原料、辅料、包装材料、中间产品、成品等进行检验。（２）药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少、检测仪器较昂贵，企业暂时无法具备对该项目的检测能力，如动物实验、红外、核磁共振等，相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。10上述检验项目如有委托行为，受托方应相对稳定。有关委托情况（包括变更受托方）须报省级药品监督管理部门备案。企业在申请药品GMP认证时，有关委托协议复印件须加盖本企业公章随申报资料一并上报。在生产活动中，企业应将委托行为纳入药品GMP自检重点范畴。各级药品监督管理部门须对有药品检验委托行为的企业加强药品GMP监督检查。（３）菌、疫苗制品的生产企业动物实验不得委托检验。对于已通过GMP认证的，有动物实验委托检验的菌、疫苗制品生产企业（车间），应在2004年12月31日前整改到位。11●关于药品委托生产审批事项——药品认证交流第二期、国食药监安[2004]392号（１）除注射剂、生物制品和特殊药品外，其他药品委托生产的申请，委托双方在同一省（区、市）的，由企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局负责审理和审批，并报国家食品药品监督管理备案。注射剂、生物制品、特殊药品和跨辖区药品委托生产的审批，仍由国家食品药品监督管理局负责。（２）加强对委托生产审批的管理，严格按有关规定进行审批，对审批工作中发现的问题要及时报国家食品药品监督管理局；同时要加强对委托生产的日常监督检查，切实保证委托生产药品质量。对擅自委托和接受委托生产药品的企业，要按照《药品管理法》有关规定予以查处。（３）原料药不得进行委托生产。12●关于青霉素类药品的生产厂房和设施的规定——药品认证交流第三期，国食药监安[2004]108号《药品生产质量管理规范》第20条规定“生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施”。青霉素类药品的生产必须为独立厂房，不得与其它车间共用同一建筑物。对已取得《药品GMP证书》且有和其它药品生产共用同一建筑物的青霉素类药品生产企业，由各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局进行排查，责令其于2004年12月31日前改正。13●淘汰落后生产工艺的规定——国食药监安[2004]108号手工填充胶囊和安瓿包装粉针剂等药品生产工艺，已被国家列为淘汰工艺，对已通过GMP认证但仍使用该工艺的企业，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理局进行排查并责令其限期改正。对于个别使用0号胶囊的中药制剂属于个例，应理解为制粒工艺未解决，颗粒流动性不好，不适宜机器填充，另题研究解决。14●关于加强中药前处理和提取监督管理工作——国药监安[2002]84号（１）中药前处理和提取是中药生产的重要工序，也是保证中成药质量的关键环节。各中药生产企业在实施GMP改造过程中应根据生产工艺要求，合理设置中药前处理和提取车间。（２）新建和改、扩建的中药生产企业，受环境保护等因素限制，经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局同意后，可在本辖区内异地建立中药前处理和提取车间。异地建立提取车间的企业，应在运输过程中采取有效措施，保证提取物质量。（３）集团内部中药生产企业可共用一个前处理和提取车间，该车间应归属于集团公司内部一个生产企业。共用车间的企业应有切实可行的质量保证体系和管理措施，制定严格的质量控制标准，并报经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局批准。15（４）经所在省、自治区、直辖市的药品监督管理局批准，企业可以委托其它已取得药品GMP证书的中药企业进行中药提取加工（应在本辖区内委托，不提倡跨省委托）。委托方应制定提取物的含量测定或指纹图谱等可控的质量标准，并提供必要的技术文件。委托加工期间，委托方应派质量技术人员进行生产全过程的质量监控和技术指导，以保证中药提取物和最终成品的质量。同时，委托方应保留中药提取的批生产记录原件，以保证最终成品的质量具有可追溯性。药品质量的法律责任由委托方承担。（５）为确保药品质量，中药无菌制剂的提取不得委托加工。16●含药膏贴类产品实施药品GMP有关问题——药品认证交流第四期，食药监安函[2003]27号《药品生产质量管理规范》（1998年修订）中已对含药膏贴类产品的生产质量管理提出相应的要求，指出非创面外用中药制剂生产厂房门窗能密闭，必要时有良好的除湿、排风、排尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。含药膏贴类产品的生产企业，其制水系统设置、制（存）膏设备（容器）的专用及洁净区车间（含参照洁净区管理的车间）的温湿度控制等问题，可根据药品GMP原则和企业的实际情况，灵活掌握处理。17●关于小容量注射剂与口服液共线的问题——药品认证交流第八期口服液、注射剂是不同剂型，其生产用水、工艺控制点、质检标准等不同，在同一条生产线上生产不利于保证产品质量。因此，国家食品药品监督管理局不同意在已通过GMP认证的小容量注射剂生产线上生产口服液并认证。18●关于停止使用普通天然胶塞事项——药品认证交流第八期关于普通天然胶塞淘汰的要求，按照国家有关产业政策和国家食品药品监督管理局相关通知的规定，为保证药品质量，自2005年1月1日起停止使用普通天然胶塞（不包括口服固体制剂包装用的胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包括医院制剂）的包装。19●关于注射剂共用生产场地现场检查的要求——药品认证交流第11期，2005年10月海南会议决定共用生产场地，是指冻干粉针剂、粉针剂和小容量注射剂等无菌药品的生产共用人员和物料进出系统和工艺系统（例如原辅料称量、配料、药品内包装容器的处理和工、器具洗涤、灭菌、贮存等工艺用辅助功能房间）的制药生产系统。这种共用式生产系统的特点主要是“共用”一切包括人员在内的起相同功能作用的装备和洁净/无菌环境。最终灭菌和非最终灭菌两种获得无菌药品的途径所决定的药品无菌性保证理念设计和建设的生产场地显然应是不同的。要使这两类无菌药品共用一个生产场地，主要应考虑和确认这两类无菌药品在生产过程中能否会发生微生物污染和固体微粒的交叉污染。20在共用场地的情况下，会不会发生微生物污染和固体微粒交叉污染，需要根据药品的除菌（灭菌）方式、生产方法和生产安排和组合方式等方面的具体科学考虑。这里要说明的是：上述无菌药品共用生产场地分析讨论的前堤是符合国家规定可以在同一生产厂房和空气净化系统的生产条件进行。GMP规范中规定需使用独立建筑物的药品生产场地（如青霉素类药品的生产）和可在同一建筑物内，但需独立空气净化系统的药品生产场地（如ß-内酰胺类药品的生产）不在本要求的讨论范围。大容量注射剂与其它剂型共线问题也不在本要求的讨论范围内。21（１）共用生产场地的组合分类Ａ、两种采取非最终灭菌方式生产的注射剂。Ｂ、采用非最终灭菌方式生产的注射剂与采用最终灭菌方式生产的注射剂。Ｃ、采用非最终灭菌方式生产的粉末分装制剂与液体分装制剂。Ｄ、采用最终灭菌方式生产的注射剂与非最终灭菌方式生产的粉末分装制剂。Ｅ、三种无菌药品共用生产场地。①三种均为非最终灭菌方式生产的注射剂。②其中一种为最终灭菌方式生产的注射剂。22（2）注射剂共线或共用生产区域及空气净化系统的原则A、非最终灭菌的注射剂和最终灭菌小容量注射剂的生产应严格按照《药品生产质量管理规范》（1998年修订）及附录的要求进行合理设置和布局。冻干粉针剂的灌装和压塞应在100级或10000级背景下的局部100级环境下进行，小容量注射剂的灌封应在10000级环境下进行。B、冻干粉针剂等非最终灭菌无菌制剂的灌装间是生产过程中最核心的区域。按照WHO的洁净级别区域划分原则，冻干粉针剂灌装应在静态100级（B级）背景下局部动态100级（A级）内进行，即B+A。由于小容量注射剂的熔封操作可能带来水汽、尘粒、玻屑等，如果其回排风系统安装、维护得不恰当的话，将会对冻干粉针的生产带来风险。因此，从产品质量风险方面考虑，不主张企业将小容量注射剂的灌装安排在冻干粉针剂的灌装间内。23C、对个别企业小容量注射剂和冻干粉针剂共用生产线问题，虽然企业采取了一定的措施，如小容量注射剂的生产严格按照冻干粉针剂的生产要求进行物料处理（药液经除菌过滤、安瓿和装安瓿的框架等生产设备经灭菌后传入无菌灌装区等），并且不同时生产以避免交叉污染。表面上看对冻干粉针剂的质量没有很直接的威胁，但由于我国药品GMP对冻干粉针剂