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中药单体及有效部位新药研发的思路、技术要求及有关问题周俊（中国科学院昆明植物研究所）二ΟΟ六年九月一、广义中药（传统中药、民族药、民间药）单体的研发(一）天然药物单体（Naturalpurecompounddrug）与一般纯化合物或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的重要程度，可分为三类：1.先导化合物：这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用，但有某些不足，如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。但是它通过合成（手性碳≤2，合成难度中等）、结构修饰与简化形成一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。NNOOOOHRR=HR=OH例1：喜树碱（camptothecine）→10羟基喜树碱→Irinotecan→Topotecancamptothecine例2：青蒿素（arteannuin）→二氢青蒿素→蒿甲醚或蒿酯钠新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（美）双过氧化合物（日）arteannuinhuperzineA有些先导化合物如石杉碱甲（huperzineA）也有较小的修饰空间。有时可考虑放弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。OHOOOHNOHNH22．候选化合物：重要性逊于先导化合物，有成药的可能性，也有通过修饰成药的空间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基修饰，又如联苯双酯（bifendate）。3．生物活性化合物：对疾病的某一靶点如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器官或行为模型，显示了一定作用，不优于对照药物。但如化合物较对照药物易得（如资源丰富），也可用作药物或功能食品。（二）药用单体的研发思路1．一般思路（1）建立提取物库，分传统中药库、民族药库、民间药库、无使用背景生物库，有药用背景的药物库机率较大。（2）筛选：大通量筛选（适用大的研发机构），针对某一疾病建立筛选模型（适用中小企业或课题组）。（3）筛选模型：酶（如HIV-RT酶、肝、心）、细胞（如肿瘤）、组织（如血管条、子宫条）、小鼠等实验动物。（4）药理和毒理研究。（5）申请专利。（6）申报药物。2．创新药物思路（1）发现先导化合物，认真研究作用机理，组织有活力的专家扩大战果，坚持不懈，不断申请专利保护，我国这方面教训较多。（2）提升候选化合物至先导化合物和药物也有潜力。（3）对临床长期应用的单体药物通过结构修饰，形成更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性，国际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。植物抗菌药黄连素（berberine）在我国已使用近三十年，无抗药性，近已发表无抗药性的机理，我国应立即加速进行结构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。我希望我国企业家重视我的建议。berberinepalmatineNOOOCH3OCH3+Cl-NH3COHOOCH3OCH3+（三）技术要求1．化合物的纯度最好在99%以上（应按SFDA要求），杂质的结构要基本清楚并证明无害。2．手性化合物要拆分，并经药理和毒理证明，二者相同或相似后，可用消旋体。3．重金属不超标。4．微生物指标达标。5．制剂要方便使用。3.重大疾病与常见病、多发病药物并举二、广义中药有效部位的研发（一）广义中药有效部位：应根据原料药的使用历史或药效成分组研发有效部位。1.总提取物：如人参、大蒜。我以为药用乙醇提取物即可，不必分有效部位。我研究过三七和人参皂苷，我从不认为非皂苷部位为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。2.总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理）即得有效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。3.溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明）。4.总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜生物碱的千分之一，应控制后者含量。5.经各种柱层析得有效部位。6.超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。（二）有效部位研发思路1．用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的血塞通。2．用有效部位组成复方，根据古方或验方组成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。有效复方的二次开发。3.加入和有效部位药效相同或相似的具有物质专利单体的新复方，使复方有专利。（三）技术要求1．有效部位所含化合物要含有多少？这是有争议的问题，我认为视情况而定。2．传统中药或法定药物应从宽要求，不应要求大白鼠和长毒。3．增加禁忌症或慎用疾病。4.有效部位以HPLC测定较好。（四）注意问题1.药材原料是关键：药典一药有多种植物，研制单味药应选同一产地的一种植物，复方中单味药有效部位应本此原则。药材炮制中问题很多，如铅、砷、镉、SO2超标，能不炮制就不炮制。2.根据原料资源量决定GAP。（本讲稿根据SFDA研讨培训班要求的提纲写成，错误之处请指正，谢谢!）