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新药的工艺与质量研究主要内容4.1试验设计方法4.2新药的工艺研究4.3新药的质量研究•正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素试验的方法•正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具4.1.2正交设计①SNLq正交表的列数（最多能安排的因素个数，包括交互作用、误差等）S正交表的行数（需要做的试验次数）N各因素的水平数（各因素的水平数相等）q正交表的代号L•正交试验设计的基本步骤⑴确立目标，确定试验因素（包括交互作用）及因素水平⑵选用合适的正交表⑶按选定的正交表制订试验方案⑷进行试验并记录结果⑸试验结果的计算分析4.1.2正交设计②〔例〕复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察处方：当归、延胡索、赤芍、丹皮、栀子等12味药组成因子水平表表7因子水平表因子水平醇浓度(%)A浸泡时间(h)B收集渗漉液(ml)C渗漉速度(ml/min)1601240002270245000338048600044.1.2正交设计③①影响乙素提取率的主要因素是醇浓度和收集渗漉液量②浸泡时间24小时与48小时没有明显区别③渗漉速度对含量影响很小优化工艺：A3B2C3D3正交试验结果L9(34)表头试号ABCD延胡索乙素总量(mg)111116.49212229.363133313.86421239.685223113.85623128.837313215.038321313.899332115.23K129.7131.2029.2135.57K232.3637.1034.2733.22K344.1537.9242.7437.42R4.812.244.511.404.1.2正交设计④工艺研究—对原材料或半成品制备成产品的工作、方法、技术等进行实验研究的过程工艺研究的目的—保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品制药生产工艺类型—化学合成、提取、生物工程、制剂工艺研究的内容—围绕工业化生产的关键性问题比如，缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等；一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个方面：①选择相对成熟的工艺路线；②用工业级原料代替化学试剂；③原料和溶剂的回收套用；④安全生产和环境保护4.2新药的工艺研究①工艺研究的程序与方法•小量试制—在充分的文献检索基础上，从样品的小量试制开始，对新药制备工艺、关键参数进行试验设计、优化•中试放大—确定工艺耐用性，建立生产工艺操作和过程控制规程，制定质量项目标准•工艺验证—至少连续生产三批，体现不同批次产品质量的重现性，以使制备工艺科学、合理、先进、可行•工艺研究的放大试验—采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程：⑴逐级经验放大；⑵相似模拟放大；⑶数学模拟放大4.2新药的工艺研究②新药的质量研究•质量标准研究—名称、成分或处方、制法（中药）、性状、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等•标准物质研究—具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性、标定测量仪器等•质量稳定性研究—物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性；研究方法包括影响因素试验、加速试验和长期试验4.3新药的质量研究①质量标准研究程序查阅资料→设计方案→方法研究（鉴别、检查、含量测定）→制定草案→反复试验→修订草案→编制起草说明质量标准研究总体原则“安全有效、技术先进、经济合理”质量标准研究注意事项⑴质量控制与工艺研究同步进行⑵正确设立对照⑶正确选择检测项目⑷正确选择检测方法⑸正确确定指标水平4.3新药的质量研究②新药研究的选题与信息利用5新药研究的选题与信息利用主要内容新药研究的选题论证与立项研究方案的编制研究工作实施研究项目结题文献检索与信息利用5新药研究的选题与信息利用5.1新药研究的选题新药研究的选题—在新药创制的范围内，寻求和确立某个目标作为研究课题的创造性思维活动“提出一个问题比解决一个问题更重要”—关系到新药研究的水平、前景与成败，以及企业的经济效益和社会效益•“人无我有”——唯一性•“人有我新”——新颖性•“人新我优”——优越性5.1新药研究的选题成功的选题取决于•专业知识水平•创新意识和创新灵感•信息获取及梳理能力•集中智慧与科学协作等5.1新药研究的选题明确选题大方向•主动的、以明确目标及靶点为依据研发新药•借鉴成功模式新药研究•最为活跃的领域选题方法(途径)正确•查新和调研•学科发展、实际需要和自身条件相结合•注重集体智慧、相互配合捕获创新灵感•随机、偶然的新药发现•独特的思维方式与创新意识天然药物•传统中药数千年的使用经验和明显疗效•近几十年来提取出的有效组分和单体•与现代生物技术的结合有待提高化学合成药物•手性药物•定向药物分子与计算机辅助设计现代生物技术药物•基因（遗传）工程•细胞工程•酶工程•转基因动物制药基因药物•研究疾病基因5.1新药研究的选题研究方案的作用：对拟定课题的构思、设想、意图和拟采用的技术路线、实验方法、步骤和目标的书面表达，指导研究工作顺利进行研究方案的编制内容•研究目标、研究内容、拟解决的关键问题；•拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析；•充分反应项目的特色和创新点；•年度研究计划及预期进展、预期研究成果（路线清晰、方法可行，预期结果、具体明确）研究方案的评价及论证•自我评价•论证立项5.2新药研究方案的编制5.3新药研究立项课题申请（申报）课题确立（立项）科学基金•国家自然科学基金•国家部委科研基金•其他基金5.3新药研究结题选题和结题:选题前的查新和调研根据学科发展、实际需要和自身条件选题制定研究方案新药研发选题的论证与立项填写申请书，申请科研经费按照方案进行科学实验（实验动物标准化，新药试验符合要求）收集资料，运用统计方法处理实验数据，总结分析实验结果撰写论文、结题报告，新药申请（NDA）新的发展模式：化学-生物学-药学创制新颖的分子结构类型“NCE”——突破性新药研究开发创制“ME－TOO”新药——模仿性新药研究开发延伸性新药——已知药物的进一步研究开发应用现代生物技术，开发新的生化药物应用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造发展制剂新产品——现有药物的药剂学开发•应用新型药用辅料或制剂新技术•研发制剂新产品比较容易获得批准，还有利于延长原有产品的专利保护期•投入相对较少、研发周期短（1~2年）、风险小（安全有效性有保障）5.4新药研发的成功模式①例：药物新剂型研究新分子实体药物释放系统片剂、胶囊栓剂、药条植入剂、渗透泵透皮贴片…新型制剂大有可为至上世纪90代末，美国新释药系统的销售额共达4000亿美元，普通制剂中的10%～15%已由新释药系统所取代原料药制剂患者5.4新药研发的成功模式②申报新制剂研究的主要内容㈠处方和制备工艺处方前研究处方和制备工艺设计、筛选㈡稳定性研究药物制成制剂后，稳定性常不如原料药进行长期（自然存放）试验和加速（化学动力学原理）试验㈢溶出度或释放度溶出度和释放度为体外试验,与生物利用度紧密相关对于难溶性药物的固体制剂，溶出是药物吸收的限速过程对于缓、控释制剂，则延缓或控制药物释放来控制药物吸收㈣生物等效性试验生物等效性试验属于临床试验的范畴绝对生物利用度是以静脉注射制剂(100%)为参比标准相对生物利用度是剂型之间或同种剂型不同制剂之间相比较的结果5.4新药研发的成功模式③美国药物释放技术的市场份额5.4新药研发的成功模式④最成功DDS产品举例产品厂家DDS产品卖点成功之处硝苯地平辉瑞口服渗透泵剂每日3次到每日1次扩大市场容量增加产品份额1999年达到10亿美元地尔硫卓ELAN缓释胶丸每日3次到每日2次到每日1次产品生命期延长2次亮丙瑞林武田注射微球每30、60或90天打1针使用方便两性霉素三共脂质体毒性降低明显地改变药物特性扩大用途5.4新药研发的成功模式⑤新剂型研究实例1•拜耳公司是喹诺酮类抗菌药物环丙沙星的研发鼻祖•1999年，印度的南新公司将环丙沙星研制成每日1次的缓释片剂•南新公司卖给了拜耳公司，并保留了其在印度和其他某些市场销售的权利，从而获得丰厚的利润5.4新药研发的成功模式⑥醋酸地塞米松口腔粘贴片技术转让费1100万元上海医工院太太药业2003年，该品种销售额已达6000多万元新剂型研究实例25.4新药研发的成功模式⑦附：仿制药（中药/化药）开发思路一、市场占有率较高的产品二、销售额较高的产品三、疗效确切的产品四、无知识产权纷争的产品（没有新药监测期、专利保护、中药保护的产品）五、生产厂家较少的产品六、符合我公司现有生产条件的产品七、高附加值的产品（成本低、有利润空间）八、风险小的产品检索的一般原则：因题（课题的要求和已知条件）、因人（检索者的综合能力）、因地（馆藏）而定，应根据不同的需要(查重查新查全)各取所需检索程序：首先对待查课题进行分析，制定检索策略；其次试查，索取原始文献；最后对检索结果进行编选和整理检索工具：主要有目录（catalogue）、索引（index）、文摘(abstract)等类型；存在内容(综合性与专业性)、文献类型、语种、地域、范围及起止时间的差异检索方法：利用检索工具可采用追溯法或综合法；倒查法（查新）、顺查法（查全）、抽查法（特定时期）等5.5文献检索与信息利用①检索途径⑴按文献的外表特征：•著者途径(authorindex)•题名途径(titleindex)•号码途径(numberindex)⑵按文献的内容特征：•分类途径(classifiedindex)•主题途径(subjectindex)•分类主题途径(classifiedandsubjectindex)•关键词途径(keywordindex)5.5文献检索与信息利用②信息分类•研究文献•专利、行政状态等知识产权信息•药品说明书和药品质量标准•市场情报•其他5.5文献检索与信息利用③信息来源及获得途径①FDA相关批准信息：；②SFDA及CDE受理、审评、审批、行政保护和法规等方面信息：；；；③专利情况：国家知识产权局；欧洲知识产权局；④查阅国家药品标准：；5.5文献检索与信息利用④⑤是否为国家医疗保险目录品种、非处方药或国家基本药物；麻醉、精神药品应该查是否管制；⑥药品说明书最好为市售品的，SFDA公布的也可以；⑦国内外相关药理临床文献资料整理搜集；⑧市场应用情况、价格、原料来源等：；⑨由Google或baidu等搜索有用的信息，用英文名、商品名搜索，查看相关链接；5.5文献检索与信息利用⑤⑩新药研发文献检索中国期刊网、维普、万方数据等中国新药网；丁香园；医药信息网；新药之星；四月蒿药学在线；中国医药资讯网；搜药在线；医药网；医药经济；PubMed