新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的发现

第四章新药设计与开发的基本途径和方法内容引言Introduction先导化合物的发现Leaddiscovery先导化合物的优化LeadoptimizationLeaddiscovery1.天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构的倍半萜过氧化物，对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解小，复发率高。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。青蒿素青蒿天然生物活性物质作为先导物屠呦呦获2011年拉斯克奖获奖理由是发现青蒿素2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家屠呦呦获得其中的临床医学奖。获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”天然生物活性物质作为先导物NNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2羟基喜树碱:水溶性较差，毒性大喜树Camptothecaacuminata羟基喜树碱Hydroxycamptothecin托泊替康（抗肿瘤药）Topotecan果实、叶托泊替康天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere（抗肿瘤药）OAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO根、枝叶以及树皮紫杉特尔天然生物活性物质作为先导物南美洲古柯ErythroxylumcocaLam可卡因Cocaine普鲁卡因Procaine（局麻药）NOOOOHH2NOON可卡因普鲁卡因叶Leaddiscovery1.天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物以生物化学为基础发现先导物以生物大分子或复合物为靶点酶：酶抑制剂受体：激动剂、拮抗剂离子通道：阻断剂、开放剂核酸：反义药物从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发H2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃酸分泌的组胺H2受体确立研发目标－抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2受体的抗胃溃疡新药建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节NNNH2H抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用ONHCl.苯海拉明H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关NNNH2H开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用NNNH2H不变部分改变部分NHNNH3+NHNNH3+组胺激活受体NHNNH3+NHNNH3+受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nα-胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想NHNNHNH2NH第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效NNHNNSHH动态构效分析方法+咪丁硫脲的构效分析组胺[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少NHNNHNHSNNNH2H•两者占优势的质点各不相同研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量NHNNHNHSHNNHSNNSH得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加NHNNHNHS甲硫咪脲咪丁硫脲甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求HNNHSNNSH甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止HNNHSNNSH研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求NNHSNNNNHHHNNHSNNSH甲硫咪脲西咪替丁西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市NNHSNNNNHH西咪替丁的发现历程19641966196819701972197419761978西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide项目负责人的感受“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物1988年的诺贝尔生理医学奖诺贝尔奖摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproducts,theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构药物和靶雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功NNNNNNSNH2HHAH15475雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性终于得到了成功NNSNNNHHHOSNNNO2NHH雷尼替丁西咪替丁侧链与咪丁硫脲相同OSNNSHHAH18166雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究其它H2受体拮抗剂NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁NizatidineH2受体拮抗剂的构效关系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO脒脲基团芳环部分四原子链5－羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛NHCH2CH2NH2HOLeaddiscovery1.天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物药物对机体有多种药理作用–用于治疗的称治疗作用–其他的作用通常称为毒副作用在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。–可从已知药物的毒副作用出发找到新药–或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药基于临床副作用观察产生的先导物例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。异丙嗪Promethazine氯丙嗪ChlorpromazineNSClNNNSLeaddiscovery1.天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物基于生物转化发现先导物药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。NRNNR丙米嗪　　　R=-CH3去甲丙米嗪　R=-H阿米替林　　　R=-CH3去甲阿米替林　R=-H例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。保泰松的代谢活化NNOOCH2CH2CH2CH3保泰松PhenylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3OH羟布宗Oxyphenbutazone促尿酸排泄NNOOCH2CH2CHCH3OHNNOOCH2CH2SO磺吡酮Sulfinpyrazone（抗痛风药）（抗炎药）（抗炎药）Leaddiscovery1.天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物联苯双酯Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物OOOOOOOOOO发现现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物工程院士五味子五味子蜜丸和粉剂中医常用的滋补强壮药在20世纪70年代初，发现五味子蜜丸和粉剂•有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用•能改善患者的症状“五仁醇”水煎剂无效果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效“五仁醇”片剂上市五味子仁的乙醇提取物制成用于临床治疗慢性肝炎确有降谷丙转氨酶的作用寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分均为木脂素类似物OOOOOO甲素OOOOOO乙素OOOOOO丙素OOOOOOOH醇甲五味子的有效成分五味子甲素无效其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低五味子乙素含量最高OOOOOO有效成分--先导化合物7例慢性肝炎的试验，疗效较好为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物OOOOOO五味子丙素在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用含量仅占0.08%OOOOOO五味子丙素的全合成为确证其化学结构确证了五味子丙