抗高血压药研究进展

第一节概述血压SBP（收缩压）：心排出量DBP（舒张压）：外周阻力①1978年WHO标准SBP≥160mmHg及/或DBP≥95mmHg②1999年WHO/ISH标准SBP≥140mmHg及/或DBP≥90mmHg③2005年ASH:多种原因引起的一种进行性的心血管综合征,最终可致心脏和血管结构、功能的改变,多种心血管危险因素参与其中,并伴有多种心血管疾病。发病率15%20%高血压定义高血压定义我国2005版高血压治疗指南在未用抗高血压药情况下，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然低于140/90mmHg，亦应该诊断为高血压。高血压分类1.按病因分类原发性高血压（高血压病）95%继发性高血压（症状性高血压）5%2.按血浆肾素水平，分为高、中、低肾素型。3.按病程分类缓进型急进型高血压危象高血压并发症心衰冠心病脑血管意外肾衰高血压病因遗传因素神经精神因素脑力劳动者发病率高于体力劳动者。精神紧张的职业发病率高。噪声环境及其它因素超重高盐膳食中度以上饮酒高血压危险因素吸烟高脂血症糖尿病年龄＞60岁男性或绝经后女性心血管病家族史各种不良因素导致的疾病增加概率（%）因素急性心梗或脑出血脑血栓冠心病卒死收缩压升高285447（10mmHg）体质指数增高1126吸烟200100饮酒-20体质指数（BMI）=体重（kg）÷身高(m2)正常值范围：21～25高血压病理改变小动脉中层平滑肌细胞增殖和纤维化、管壁增厚、管腔狭窄。促进动脉粥样硬化。高血压发病机制1.大脑皮层在内外环境因素长期过度刺激下功能紊乱，使皮层下交感中枢兴奋。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）↑3.激肽释放酶-激肽-前列腺素系统（KKPS）↓4.血管反应性失调和结构改变①血管平滑肌细胞内[Ca2+]↑②血管壁增厚、硬化抗高血压药物分类1.影响交感神经系统的药物①中枢性抗交感药：可乐定②神经节阻断药：美加明③末梢抗交感药：利血平、胍乙啶④受体阻断药：α-R阻断药：哌唑嗪β-R阻断药：普萘洛尔α、β-R阻断药：拉贝洛尔抗高血压药物分类2.干扰RAAS药①ACEI：卡托普利②血管紧张素Ⅱ受体阻断剂：氯沙坦3.血管扩张药肼苯哒嗪硝普钠钾通道开放剂（KCO）：米诺地尔4.钙拮抗剂：硝苯地平5.利尿药：氢氯噻嗪抗高血压药物分类6.新型降压药①肾素抑制药②醛固酮受体阻断药③心房肽调节药④中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂⑤内皮素受体阻断药⑥5-HT受体阻断药⑦腺苷受体激动药⑧前列环素合成促进药抗高血压药的发展史亚硝酸盐、硫氰酸盐(40’)→神经节阻断药(50’)→血管扩张药→噻嗪类利尿药→利血平、胍乙啶的应用(60’)→可乐定、α-甲基多巴(70’)→β、α1、α，β受体阻断药(70’)→钙通道阻滞药(80’)→转化酶抑制药(80’)→ARB(90’)→新型抗高血压药的发展（90’）→→高血压的非药物治疗控制体重BMI＜24kg/m2（正常值范围：21～25）采用合理膳食减少钠盐摄入减少膳食脂肪，补充适量优质蛋白质。注意补充钾和钙如绿叶菜、鲜奶及豆类制品等。多吃蔬菜和水果。限制饮酒。增加体力活动减轻精神压力，保持平衡心理。戒烟第二节抗高血压药氢氯噻嗪降压特点：作用温和、持久；长期应用无耐受；↓心、脑并发症的发病率和死亡率。一、利尿药1.排Na+利尿→细胞外液↓→血容量↓→BP↓2.排Na+↑→小A平滑肌细胞内Na+↓→细胞内Ca2+↓→小A扩张→BP↓3.排Na+↑→小A平滑肌细胞内Na+↓→小A对缩血管物质敏感性↓→小A扩张→BP↓4.诱导动脉壁产生BK、PG等扩血管物质→血管扩张→BP↓降压机制1.轻度高血压：可单用2.中、重度高血压：合用其他降压药临床应用长期用可致电解质紊乱、脂质代谢紊乱、糖代谢紊乱等。不良反应二、ACEI及AT1阻断药（一）ACEI常用药物：卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）赖诺普利（lisinopril）1.降压稳定、可靠（↓15%25%）2.不伴有反射性心率加快。3.不影响电解质和脂质代谢4.降压时不降低心、脑、肾血流量5.防止和逆转高血压患者心血管重构6.提高生活质量，降低死亡率。降压特点1.抑制循环中的RAASAngⅡ↓→醛固酮分泌↓→血容量↓→BP↓→血管扩张→外周阻力↓→BP↓降压机制降压机制2.抑制局部组织ACE（1）↓血管中AngⅡ，防止VSM增生和血管重构，改善动脉顺应性。（2）↓肾组织中AngⅡ，↓醛固酮分泌，↓血容量。降压机制3.减少缓激肽（BK）的降解抑制ACE→组织中BK降解↓→局部血管内BK浓度↑→NO↑、EDHF↑→血管扩张→BP↓BK→激活细胞膜PLA2→花生四烯酸（AA）↑→PGI2↑→血管扩张→BP↓各型高血压伴CHF、AMI、糖尿病、肾病者首选。临床应用不良反应咳嗽（5%20%）肾功能损害（肾动脉狭窄者）孕妇、肾动脉狭窄者禁用。（二）AT1受体阻断药常用药物：氯沙坦（losartan)缬沙坦（valsartan)伊贝沙坦（erbsartan)与ACEI相比，有以下特点：1.不影响ACE介导的BK降解。2.可拮抗非ACE酶类产生的AngⅡ3.无咳嗽、血管神经性水肿等不良反应。三、β受体阻断药常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔降压特点：1．生效缓慢、降压平稳2．用量个体差异大3．长期用药可逆转左心室肥厚4．不致水钠潴留，无耐受性降压机理1.阻断心脏β1-R，↓心排出量2.阻断肾小球旁细胞β1-R，↓肾素释放，↓RAS活性3.阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2-R，↓NA释放4.阻断中枢β-R，↓外周交感活性临床应用各型高血压。对伴有高心排出量及高肾素活性者、伴CHF、AMI、心绞痛、糖尿病者疗效较好。四、钙拮抗药常用药物：硝苯地平（nifedipine)尼群地平（nitrendipine）氨氯地平（amlodipine）降压特点1.降压确切，并可逆转左室肥厚。2.短效硝苯地平可反射性兴奋交感N，↑心率，不宜用于伴心肌缺血者。降压机理：选择性阻滞电压门控性钙通道，↓Ca2+内流，松驰VSM。临床应用：各型高血压。尤适用于伴心绞痛、糖尿病者。五、其他类降压药1.交感神经抑制药中枢性抗高血压药：可乐定神经节阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬抗去甲肾上腺素能神经末梢药：利舍平、胍乙啶肾上腺素受体阻断药中枢性抗高血压药可乐定（clonidine）特点：降压作用中等偏强，并有镇静及抑制胃肠运动和分泌作用，适用于兼患溃疡病者。降压机理（1）激动延髓腹外侧核吻侧端的Ⅰ1咪唑啉受体，↓外周交感神经张力。（2）激动孤束核α2受体，致外周交感活性↓。（3）激动外周交感神经突触前膜的α2受体，↓NA释放。临床应用：中度高血压中枢性降压药的抗高血压机制甲基多巴胍法新胍那苄选择性α2--肾上腺素受体唾液腺末梢口干蓝斑核镇静可乐定莫索尼定利美尼定I1—咪唑啉受体延髓腹外侧头区核孤束核交感神经活性阻滞NE释放阻滞血管收缩↓BP↓选择性莫索尼定（moxonidine）第二代中枢性降压药。对咪唑啉Ⅰ1受体的选择性高。不良反应少。治疗轻、中度高血压，每日用药一次。肾上腺素受体阻断药α1受体阻断药哌唑嗪（prazosin）特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪（doxazosin）作用特点：（1）选择性阻断突触后膜α1受体，舒张A、V，↓外周阻力。（2）降压时不加快心率。（3）部分病人可致“首剂效应”。用于中度高血压并发肾功不良者。α、β受体阻断药拉贝洛尔（labetalol）卡维地洛（carvedilol）阻断β＞α1，可↓心率，↓外周阻力，降压作用温和，不影响脂代谢。用于各型高血压，iv可治疗高血压急症。2.扩血管药（1）直接扩血管药（2）钾通道开放剂（KCO）直接扩血管药共同特点：1.降压作用：快、强、短。2.BP↓→反射性兴奋交感N→HR↑、CO↑→激活RAAS→水钠潴留3.常与β-R阻断药或利尿药合用。[药理作用]直接扩张小A→BP↓[临床应用]中、重度高血压，尤DBP偏高者。[不良反应]全身性红斑性狼疮样综合征肼苯哒嗪（肼屈嗪）[药理作用]扩张小A、小V→BP↓、心脏前后负荷↓[临床应用]高血压急症、外科手术的控制性降压、顽固性心衰硝普钠（亚硝基铁氰化钠）硝普钠[不良反应及应用注意]1.过度降压→头痛、心悸、呕吐、出汗2.宜监测SCN-浓度。3.药液宜新鲜配制和避光。[作用机制]开放K+通道→K+外流↑→膜超极化→膜兴奋性↓→间接抑制Ca2+通道→Ca2+内流↓→SM松弛→BP↓钾通道开放剂（KCO）钾通道开放剂（KCO）米诺地尔：po有效。长期应用可致多毛症。二氮嗪：iv用于高血压危象可致高血糖①肾素抑制药②醛固酮受体阻断药③心房肽调节药④中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂⑤内皮素受体阻断药⑥5-HT受体阻断药⑦腺苷受体激动药⑧前列环素合成促进药3.新型抗高血压药肾素抑制药第一代：肽类和拟肽类依那吉仑(enalkiren,A64662)，不能口服。瑞米吉仑(remikiren,R0425892),不可口服。第二代：非肽类阿利吉仑（aliskiren），可口服。占吉仑(zankiren)和环丙吉仑(ciprokiren)正进行临床研究。醛固酮受体阻断药螺内酯（spironolactone）竞争性阻断醛固酮受体，可影响雄激素和孕酮受体。依普利酮（eplerenone）选择性阻断醛固酮受体，不影响雄激素和孕酮受体。心房肽(ANP)调节药心房肽（atrialnatriureticpolypeptide,ANP）排钠、利尿、扩张血管、抑制细胞增殖等。ANP受体有A型：A-ANP→cGMP↑→生物学效应B型：B-ANP→cGMP↑→生物学效应C型：C-ANP，清除ANPC-ANPR抑制药：SC46542中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂（NEPI-ACEI)中性内肽酶（NEP）：代谢ANP血管紧张素转化酶（ACE）：↑AngⅡ，↓BK，PGNEPI-ACEI：奥马曲拉（omapatrilat）法西多曲（fasidotrilat）山帕曲拉（sampatrilat）内皮素受体阻断药内皮素(endothelin,ET)：很强的血管收缩活性，分ET-1、ET-2、ET-3三种，其中ET-1分布最广。ET受体：ETA(ET-1的特异性受体)：CVSETB(非特异性受体):肾脏、肾上腺、CNS内皮素受体阻断药选择性ETA受体阻断剂有BQl123、PDl47953等；非选择性ET受体阻断剂有PDl45065、PD142893、Ro46-2005、Bosentan(波生坦)等。Ro46-2005和波生坦属非肽类，口服有效，其中以后者的作用更强。酮色林（ketanserin）选择性阻断5-HT2AR，对抗5-HT诱发的血管收缩。并轻度阻断α1R。治疗老年高血压疗效好。5-HT受体阻断药腺苷受体激动药腺苷受体A1R(AC-):负性肌力、扩血管作用A2R(AC+):扩张血管作用A3R(AC-):哮喘、过敏反应A1R激动药PO117519,SC32796前列环素合成促进药西氯他宁(cicletanine)增加PGI2的合成，直接松弛血管平滑肌。还有H1受体阻断、轻度利尿、抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。第三节抗高血压药的合理应用高血压的选药原则1.根据高血压程度选药一线降压药：利尿药β受体阻断药ACEI、ARB钙拮抗药轻、中度高血压初始用单药治疗，效果不好时，可二联用药。如：合用利尿药；ACEI+CCBSβ受体阻断药+CCBS长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器官。2、根据合并症选药合并窦速，50岁以下者，宜用β-R阻断剂合并消化性溃疡者、宜用可乐定，禁用利舍平伴精神抑郁者，不宜用利舍平。合并CHF，宜用氢氯噻嗪，ACEI合并肾功能不良者，宜用ACEI，硝苯地平合并支气管哮喘不宜用β-R阻断剂合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类合并高血脂者，不宜用噻嗪类和β-R阻断药。老年高血压避免使用能引起体位性低血压的药物3、个体化治疗依据患者年龄、性别、种族、病情程度