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家族性非自身免疫性常染色体显性遗传性甲状腺功能亢进（familialnon-autoimmuneautosomaldominanthyperthyroidism，FNAH）和持续性、散发性、先天性非自身免疫性甲状腺功能亢进（persistentsporadiccongenitalnon-autoimmunehyperthyroidism，PSNAH）是少见的由促甲状腺素受体（TSHR）胚系突变导致的甲状腺功能亢进（甲亢），迄今尚无针对该类疾病的诊治指南。此类少见的甲亢确诊后需要积极治疗以防止复发和并发症的发生，更需要遗传学咨询和在起病前诊断，以期达到优生优育的目的。为此，2012年欧洲甲状腺学会执行委员会组建专家组，对由TSHR胚系突变导致的PSNAH拟定了相关指南，该指南内容涵盖了遗传病因学和病理生理学背景，对临床表现作出梳理，并提出诊断和治疗原则建议，为临床医师了解此类少见病提供理论和实践依据。一、FNAH和PSNAH的临床特征1.FNAH是由TSHR基因组成型活性突变导致（TSHR突变数据库Ⅲ，OMIM609152）。指南罗列了本病的六大重要临床表现：（1）具有常染色体显性遗传的非自身免疫性甲亢家族史；（2）缺乏自身免疫的临床表现，如突眼、胫前黏液水肿等，或其他自身免疫的实验室指标，如甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性、超声低回声表现、病理见淋巴细胞浸润等。少数病例报道见TPOAb及甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性，与正常人群中甲状腺自身抗体阳性发生率相一致；一、FNAH和PSNAH的临床特征（3）儿童患者可表现为甲状腺弥漫性肿大，随着病程延长可出现多发性结节，极少数病例可以没有甲状腺肿；（4）出现甲亢表现的年龄差距甚大，跨度从新生儿到60岁均有，家族中发病年龄差异也很大，间隔19～56岁不等；（5）甲亢的表现程度可为中度、亚临床甲亢，或者严重甲亢；（6）停药、非清甲性同位素治疗或部分甲状腺切除术后短期内复发。一、FNAH和PSNAH的临床特征2.PSNAH可分为在新生儿阶段就起病（先天性散发性非自身免疫性甲亢），或者在之后被诊断为TSHR胚系突变引起的散发性甲亢，其基本特征如下：（1）起病较FNAH早（从出生至11个月）且病情更严重；（2）除外1例，其余病例均出现甲状腺肿。起初甲状腺为弥漫性肿大，随着病程进展表现出多结节性甲状腺肿；（3）TSHR抗体（TRAb）或TPOAb阴性，细胞学检查无淋巴细胞浸润，超声检查无低回声区；一、FNAH和PSNAH的临床特征（4）孤立性甲亢（例如与促性腺激素依赖性性早熟无关的甲亢，或者有McCune-Albright综合征的典型咖啡色皮损和骨纤维化改变）；（5）没有家族史或为非自身免疫性甲亢；（6）胎儿甲亢随着病程进展出现多种并发症，如颅缝早闭或低出生体重（TSHR突变数据库Ⅲ，OMIM609152）；（7）停药或甲状腺次全切除术后短期内甲亢复发，为了使大多数病例得到彻底缓解，手术后需追加甲状腺同位素治疗；（8）没有炎性的突眼表现，但非炎性的眼征如眼球突出，并不能除外PSNAH的诊断。二、FNAH及PSNAH的发病率、病因和病理生理学特征迄今报道共有27个FNAH家庭，15例PSNAH患者。在患病家庭中，女性成员更易发病（女性83例，男性69例）。在散发性甲亢（TSHR突变数据库Ⅲ，OMIM609152）中无性别差异。新生儿甲亢少见，新生儿一过性甲亢几乎都见于甲亢孕妇所生。本指南阐述了FNAH和PSNAH基本的病因学和病理生理学特性，业已证实，此类疾病都由TSHR组成型活性胚系突变导致，该基因由常染色体14q31处60kb的10个外显子编码（OMIM603372）。二、FNAH及PSNAH的发病率、病因和病理生理学特征非自身免疫性常染色体显性遗传性甲亢家族的表型于1982年首次由Thomas等描述，在南希一家48人中，有16名表现为非Graves病性甲状腺毒症。12年后，胚系突变V509A在此家庭被检出，该突变可导致3倍于野生型TSHR的cAMP水平升高。当促甲状腺素（TSH）与此突变受体结合后，通过cAMP和肌醇磷脂通路发挥作用，主要信号通路包括通过G蛋白耦联激活腺苷环化酶，刺激细胞内cAMP生成。cAMP通路可导致甲状腺激素合成和甲状腺细胞生长，从而引起甲状腺功能和细胞增殖改变。二、FNAH及PSNAH的发病率、病因和病理生理学特征FNAH相关TSHR基因突变亦可导致cAMP基线水平较野生型TSHR升高，在患病家族中升高1.5～5倍，散发病例中升高7倍。在同一个家庭中，具有基因突变但未发病的成员临床表现各异，因此，除外cAMP通路激活，很可能有其他因素如遗传背景或摄碘情况可以改变基因的表型表达。指南强调，由于组成型活性的TSHR表达，对于组成型活性轻度升高的新发TSHR突变病例需要进行离体功能特征的线性回归分析，因为在各个实验室中，一些突变表型的组成型活性差异很大，以往报道的2个胚系突变和4个体细胞突变都没有在COS细胞中表现出组成型活性，而随后的线性回归分析证实TSHR表达导致组成型活性出现。所以，只有轻度组成型活性升高的TSHR突变需要用能够控制大多数变异的可再现性方法来验证，如受体表达。另外，沉默型TSHR胚系突变亦可存在。三、指南提出的相关建议1.指南建议，对于所有家族性甲状腺毒症或符合下列至少第1～3条者，需考虑诊断FNAH，以利于合理治疗，特别是对于儿童患者，避免频繁复发及并发症出现。（1）显性遗传的家族性非自身免疫性甲亢；（2）缺乏自身免疫的证据，如眼部和皮肤的炎性表现、TRAb、超声下缺乏低回声表现、组织学表现无淋巴细胞浸润；三、指南提出的相关建议（3）FT4明显升高，TSH降低的孤立性甲亢或亚临床甲亢；（4）儿童患者弥漫性甲状腺肿，成人患者多发性甲状腺结节（甲状腺不肿大并不能除外诊断）；（5）停药后，甲状腺非全切术后或同位素治疗后容易复发。三、指南提出的相关建议2.指南认为，对于符合下列至少第1～3条的儿童患者，需考虑诊断PSNAH，以利尽早治疗，避免频繁复发和并发症出现。（1）无甲亢家族史；（2）TRAb阴性，超声无低回声等自身免疫性表现；（3）持续的新生儿孤立性甲亢（出生6周后不治疗仍甲亢），新生儿甲亢经药物治疗停药后，甲状腺次全切除术后或同位素治疗后复发；（4）新生儿甲状腺弥漫性肿大，成人多发性甲状腺肿。三、指南提出的相关建议一般而言，PSNAH的诊断原则与FNAH类似，但PSNAH患者的临床甲亢症状更为明显，且没有家族史。FNAH也称TRAb阴性的Graves病，较PSNAH多见，对于有甲亢家族史的患者更应高度重视。指南明确表示，几乎所有的PSNAH患者在1岁以内都表现出临床症状，多数先天性非自身免疫性甲亢新生儿均有早产和低出生体重。诊断时多可发现骨龄提前，生长加速患者体内胰岛素样生长因子Ⅰ水平升高，在给予药物治疗后恢复正常水平。三、指南提出的相关建议早产、低出生体重和骨龄提前多见于先天性甲亢，在PSNAH中表现并不突出，半数PSNAH患者存在颅缝早闭，生长迟缓如智力偏低，语言障碍和脑积水。其他新生儿甲亢表现包括黄疸、肝脾肿大、血小板减少、呼吸暂停和窒息，神经肌肉症状亦见报道。甲状腺体积差异较大，半数新生儿和婴儿可见甲状腺肿大，在儿童迟发型病例及延迟治疗的患者中可出现性早熟和身材矮小。三、指南提出的相关建议3.指南还进一步提出了筛查FNAH和PSNAH的建议。（1）对出现FNAH和PSNAH症状的所有患者检测是否存在TSHR胚系突变；（2）对于存在TSHR胚系突变的患者，对其家人，即使是无症状及甲状腺功能正常者，亦进行TSHR胚系突变检测。目的是为了明确起病前诊断，并发现可能存在的基因突变和临床表型差异；三、指南提出的相关建议3.指南还进一步提出了筛查FNAH和PSNAH的建议。（3）因为此病相关基因突变多数位于TSHR基因10号外显子，外显子需首先筛查，为了防止基因突变差异漏诊，需同时筛查1~9号外显子，对家族中甲亢成员进行染色体组成型活性变异检测可解释临床表现的差异；（4）对患者及无症状家庭成员（携带者）进行遗传学咨询。四、FNAH和PSNAH的治疗原则因为此类疾病少见，目前无随机对照研究，但是通过诊断明确的病例系列，指南建议可以权衡选择不同治疗方案。对于FNAH和PSNAH而言，甲状腺次全切除术和非清甲性同位素治疗以及药物治疗可导致频繁复发，虽然长疗程药物治疗可以控制甲亢，但可导致甲状腺肿。在PSNAH患者中，垂体-甲状腺轴恢复时间无法预测，TSH水平低下可在1岁以内持续存在。四、FNAH和PSNAH的治疗原则FNAH的最佳治疗方案为：（1）强烈推荐甲状腺全切术后行同位素治疗；（2）药物治疗只在术前准备时使用，应用β受体阻滞剂如普萘洛尔减轻高代谢症候群。四、FNAH和PSNAH的治疗原则PSNAH的最佳治疗方案：（1）推荐行甲状腺全切术以避免长期甲亢导致并发症；（2）显性新生儿甲亢立即用甲巯咪唑治疗（不选用丙硫氧嘧啶，因其可致严重肝损害），预后良好，可预防骨龄提前和神经系统发育迟缓；（3）尽可能多地切除甲状腺，并尽早使用同位素治疗以防复发，儿童患者5岁以后可行同位素治疗；（4）TSH水平抑制可长期存在（超过1岁），故测定TSH无法预测垂体鄄甲状腺轴功能的恢复，甲亢复发时应充分考虑此现象的存在。四、FNAH和PSNAH的治疗原则综上所述，由TSHR突变导致的FNAH和PSNAH是少见的甲亢类型，若不及时诊断和治疗会对患儿生长发育产生不良影响，广大临床工作者特别是儿科和内分泌科医师应予以特别关注，但因确诊需要进行基因水平的分析，制约了此类疾病在基层医疗机构的诊断和处理。本指南明确指出，所有缺乏自身免疫证据的家族性甲状腺毒症和持续性孤立性新生儿甲亢患者均应评估是否患有FNAH或者PSNAH。四、FNAH和PSNAH的治疗原则首先，所有疑似患者应检测TSHR基因是否有突变。若有，家族中其他成员，即使无症状且甲状腺功能正常，也应接受基因突变检测。对于确诊病例，尤其是儿童，建议进行清除甲状腺治疗以防复发及并发症的出现。对于具有FNAH或者PSNAH相关特征表现的儿童需要及时诊断便于尽早治疗。Thanksforyourattendance!