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抗帕金森病药DrugsfortheTreatmentofParkinson’sDisease中南大学药学药理学系帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是以静止震颤、肌肉强直和进行性运动迟缓为主要临床表现的神经系统慢性进行性退行性疾病，多在50岁以后发病典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓及姿势平衡障碍静止震颤：肌肉僵直:铅管样强直面具脸运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:慌张步态写字过小征植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便泌精神症状和智能障碍：抑郁智能缺陷，严重时痴呆病因分类：原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。发病机制1.黑质纹状体DA能神经-胆碱能神经功能失衡学说多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经元活性相对增强，致使锥体外系功能亢进，发生震颤麻痹正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。[18F]-氟多巴是L-dopa的同类化合物，其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质多巴胺神经元数目和病情的严重度。PET显示：PD病人的纹状体区的[18F]-氟多巴的积聚明显较正常人低。纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动功能DADAACh(-)(+)DAACh正常人DAACh帕金森病人2.DA的氧化应激-自由基学说正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶等清除老年人，酶的含量活性减少（PD病人更少），H2O2在Fe3+催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元PD治疗策略（1）增强DA能神经的功能：增加DA激动D2受体拟多巴胺药左旋多巴Levodopa卡比多巴Carbidopa硝替卡朋Nitecapone溴隐亭Bromocriptine利修来得Lisuride培高利特Pergolide阿扑吗啡Apomorphine司来吉兰Selegiline促进DA释放金刚烷胺Amantadine（2）降低中枢ACh的作用（3）抑制H2O2、O2-对DA神经元的损伤中枢抗胆碱药抗氧化剂苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine司来吉兰＋VitE（1）拟多巴胺药L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）DAMAOCOMT肾脏排出重摄取硝替卡朋司来吉兰纹状体卡比多巴外周金刚烷胺外周左旋多巴(levodopa，L-多巴）左旋多巴多巴胺终止作用脱羧酶摄取MAOCOMT外源性L-多巴治疗的机制外周L-多巴血脑屏障纹状体突触前DA能神经末梢AADCDA外周AADC95％DA治疗作用副作用1%体内过程①口服后0.5-2h达高峰，吸收程度受到多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度②约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA③其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障临床应用各类型PD病人,80%症状明显改善，20%可恢复正常运动特点1）轻症好，重症差；年轻好，年老差2）肌强直和运动障碍好，肌震颤差3）起效慢，作用持久：用药2～3周后才出现体征的改善，1～6个月后才获得最大疗效。仅1%左旋多巴进入CNS→影响生物利用度外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障→外周不良反应L-多巴治疗的缺点：长期应用→中枢症状不良反应进入脑内L-多巴不到用量的1%，在外周形成大量DA（一）早期反应胃肠道反应(80%)：厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等机理：直接刺激胃肠道；延髓呕吐中枢D2受体兴奋体位性低血压（30%）、心律失常机理：DA激动DA、β受体；抑制NA释放心血管反应:（二）长期反应不自主异常运动：舞蹈症机制：DA受体过度兴奋服用2年以上发生率达90％处理：DA受体阻断药“左旋千金藤定碱”“开-关现象”：“开”时活动正常或几近正常，“关”时突然出现严重帕金森症状，两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动机制：脑内DA储存能力下降处理：心宁美控释剂；DA受体激动药MAO抑制药；调整用药方法精神障碍引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等机制：L-dopa有可能完全失效处理：改用非经典安定药如氯氮平治疗治疗应用应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可获得良好效果据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量药物相互作用（1）VitB6可增强AADC的作用，降低疗效（2）吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药源性PD，对抗L-dopa的作用（3）抗抑郁药、非选择性MAO抑制药可加重L-多巴的外周不良反应卡比多巴（carbidopa）L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）抑制外周脱羧作用增加疗效，减轻副反应其作用不受VitB6干扰卡比多巴＋L-多巴：心宁美单用无效不易通过血脑屏障苄丝肼＋L-多巴：美多巴A：单独应用L-dopaB：L-dopa与carbidopa合用用法:carbidopa与levodopa之比1:10合剂：sinemet司来吉兰：硝替卡朋：对肠道MAO-A无效选择性MAO-抑制剂，降低纹状体内DA降解增加疗效，减少不良反应，消除“开-关现象”抗氧化剂，保护黑质DA神经元：司来吉兰＋VitE：DATATOP方案抑制儿茶酚-邻-甲基转移酶（COMT）提高纹状体L-dopa及DA与卡比多巴合用，只抑制外周的COMT金刚烷胺：多种方式加强DA功能溴隐亭阿扑吗啡利修来得培高利特主要激动D2受体；不良反应多；适用于不能用左旋多巴治疗的病人促L-dopa进入脑循环其机制可能与阻断兴奋性氨基酸受体有关增加DA合成、释放；减少DA再摄取（2）降低中枢ACh的作用在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效苯海索Benzhexol（安坦）口服易从胃肠道吸收通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用一般用于不能接受L-dopa或DA受体激动药及抗精神失常药所致PD病人苯扎托品Benzatropine（苄托品）作用近似阿托品，具有抗胆碱作用有抗组胺和局部麻醉作用对大脑皮质运动有抑制作用用于治疗PD和药物引起的PD症状外周副反应轻左旋多巴使用“细水长流，不求全效”原则：3-5年内疗效显著，可维持7-8年；其后作用减弱至消失不能阻止病情发展长期应用，特别剂量过大时，脑内DA升高，在MAO-催化下产生大量自由基，加重神经元变性：是本品久用后疗效渐减的促成因素之一运动障碍症状不明显者一般不用PD治疗新思路：氧化应激-自由基学说:抗氧化治疗采用MAO-BI和维生素E等作为治疗早期PD的首选方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程（需长期临床实践反复论证）MAO-BI＋抗氧化剂（VitE）＋左旋多巴：原则：在病情许可下，尽量延缓使用左旋多巴的时间；这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变联合用药主要优点：1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（70~80%）