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CRRT实施期间抗菌药物剂量的调整广西壮族自治区人民医院临床药学科陈晓宇定义CRRT（continuousrenalreplacementtherapy）是指任何一种旨在替代受损的肾脏概念而进行的持续至少24小时的体外血液净化治疗技术。CRRT时需考虑的问题☆终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？A.肾衰后药物如何调整？B.CRRT时如何调整？C.哪些药物需要调整？D.哪些药物又不需要调整？抗菌药物的疗效与剂量的关系尤为密切（PK/PD）CRRT实施期间影响抗菌药物清除的三大因素机体药物CRRT药物特性对血液净化清除的影响☆药物的清除途径☆药物表观分布容积☆蛋白结合率☆药物分子量☆药物电荷血液净化时药物的清除途径☆体内清除主要包括肝、肾及其他代谢途径。☆体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等。☆ClT=ClR+ClNR+ClECClT代表药物的总清除率；ClR代表肾脏对药物的清除率；ClNR代表肾外途径对药物的清除率；ClEC代表体外对药物的清除率。☆局部清除占机体总清除的25%~30%或以上，局部清除率改变就具有重要的临床意义。药物的清除途径☆FrEc（体外清除分数）=ClEC/（ClR+ClNR+ClEC）☆FrEc超过25~30%或以上时具有重要的临床意义如培氟沙星ClEC=20ml/min，CLT=145ml/min，FrEc=0.13，故培氟沙星在CRRT时无需调整药物剂量药物的清除途径☆在正常情况下，如果特定原形药物经肾脏清除占机体总清除25~30%或以上时，CRRT亦可清除一部分，CRRT时必须调整药物剂量。BihariD.Continuoushemofiltrationintheintensivecareunit,Netherlands:HarwoodAcademicpublishers,1997.1~8常用抗菌药物的清除途径-1药物名称清除途径药物名称清除途径头孢曲松33-67%肾脏排泄氯霉素5-10%肾脏排泄头孢哌酮25-60%肾脏排泄阿奇霉素12%肾脏排泄环丙沙星29-44%肾脏排泄克林霉素10%肾脏排泄莫西沙星20%肾脏排泄异烟肼45-55%肾脏排泄多西环素35-40%肾脏排泄伊曲康唑0.03%肾脏排泄替加环素22%肾脏排泄伏立康唑2%肾脏排泄，大部分肝脏代谢利奈唑胺30%肾脏排泄卡泊芬净1.4%肾脏代谢药物名称清除途径药物名称清除途径青霉素G钠75%肾脏排泄头孢替安60-75%肾脏排泄阿莫西林克拉维酸钾阿莫西林：60%肾脏克拉维酸：50%肾脏头孢西丁85%肾脏排泄氨苄西林舒巴坦钠氨苄西林：70%肾脏舒巴坦：80%肾脏头孢噻肟80%肾脏排泄哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：70%肾脏三唑巴坦：80%肾脏头孢他定80-90%肾脏排泄头孢唑林80-90%肾脏排泄头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮：25-60%肾脏舒巴坦：80%肾脏排泄头孢拉定90%肾脏排泄头孢克肟主要经肾脏排泄头孢硫脒95%肾脏排泄头孢地尼主要经肾脏排泄头孢呋辛89%肾脏排泄头孢吡肟85%肾脏排泄常用抗菌药物的清除途径-2药物名称清除途径药物名称清除途径头孢美唑85-90%肾脏排泄左旋氧氟沙星75-90%肾脏排泄氨曲南60-70%肾脏排泄氟康唑80%肾脏排泄亚胺培南西司他丁75%肾脏排泄万古霉素80-90%肾脏排泄美罗培南70%肾脏排泄替考拉宁80%肾脏排泄庆大霉素90%肾脏排泄磷霉素90%肾脏排泄阿米卡星95%肾脏排泄常用抗菌药物的清除途径-3药物的表观分布容积☆药物分布容积：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除以其血浆浓度，即为该药物的药物表观分布容积。Vd（L/Kg）=药物剂量（mg/Kg）÷药物血浆浓度（mg/L）药物的表观分布容积体液细胞外液细胞内液总计血浆血管外容量（L）392840占体重(70kg)的百分比(%)4134156☆Vd=5L，表示药物基本分布于血浆；☆Vd=10~20L，表示药物分布于全身体液；☆Vd40L，表示药物进入胞内，分布于组织器官；☆Vd100L，表示药物大量贮藏在某一器官或组织，或药物与组织或血浆蛋白大量结合。☆脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大，可以超过机体的水容积，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。相反，水溶性药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，药物排泄越快，在体内存留时间越短。☆药物Vd≤0.7L/kg易清除，≥2L/kg难以清除☆例如：一个药物在体内的总量20mg，组织19mg，血液1mg，那么机体对其的清除能力就很有限。药物的表观分布容积药物的表观分布容积☆血透（包括IHD和CRRT）不能将药物迅速从血浆中清除，药物的血浆浓度较高，应按未进行血透条件下，相应的肾功能情况给予相应的药物剂量。☆高流量IHD可将较高Vd的药物迅速从血浆中清除，降低血药浓度，但是一次透析清除只是体内药物一小部分，在两次透析之间，血药浓度会迅速回升。☆CRRT持续缓慢地清除高Vd药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小。对于Vd较大、不易透过的药物药物的表观分布容积☆血透可以将药物迅速从血浆中清除。☆如在透析前给药，应提高药物剂量，即从未透析时的重度肾功能损害时的剂量提高至中度肾功能损害时的剂量。☆行IHD，也可以在透析后补充一次剂量（按重度肾功能损害时的剂量）。对于Vd较小、易透过的药物药物的表观分布容积☆重症患者实际Vd与理论Vd不同，并且存在个体间和个体内差异，在药物剂量调整时，必须考虑CRRT及一些疾病和（或）病理状态会影响Vd。☆重症患者万古霉素和部分内酰胺类抗生素Vd与普通人群相似，但氨基糖苷类Vd可增加25%。KrochUF.Drugadministrationincriticallyillpatientswithacuterenalfailure.NewHrizons,1995,3:748~759药物名称表观分布体积药物名称表观分布体积青霉素G钠0.50头孢替安0.14阿莫西林克拉维酸阿莫西林：0.30头孢噻肟0.15-0.55氨苄西林舒巴坦氨苄西林：0.29舒巴坦：0.14头孢曲松0.15哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：0.18三唑巴坦：0.30头孢他定0.28-0.4头孢唑林0.12头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮：0.28舒巴坦：0.14头孢拉定0.25-0.46头孢克肟0.11-0.60头孢硫脒0.21头孢地尼0.35头孢克洛0.30头孢吡肟0.25头孢呋辛0.13--1.80头孢西丁0.13常用抗菌药物的表观分布体积-1药物名称表观分布体积（L/kg）药物名称表观分布体积（L/kg）头孢美唑0.08阿奇霉素23.00氨曲南0.29环丙沙星2.00-3.00亚胺培南西司他丁亚胺培南：0.23西司他丁：0.20左氧氟沙星1.50-2.50(1.80)美罗培南0.29氟康唑0.65-0.70庆大霉素0.30伊曲康唑10.00阿米卡星0.25伏立康唑4.6克林霉素1.10-1.80（1.40）卡泊芬净0.14-0.19磷霉素0.36万古霉素0.43-1.25(0.65)多西环素0.70替考拉宁0.94-1.40替加环素7.00-9.00利奈唑胺0.57-0.85(0.6)常用抗菌药物的表观分布体积-2药物的蛋白结合率☆药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与蛋白结合率高的药物不易被血液净化所清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。☆一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。药物的蛋白结合率☆蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异。☆药物与蛋白质的结合率（不固定）的影响因素：尿毒症毒素潴留、PH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等☆血浆蛋白结合率大于80％，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。药物的蛋白结合率☆CRRT时游离脂肪酸增加，一是由于脂肪乳剂的应用；二是由于抗凝剂肝素的应用，肝素可激活脂蛋白脂酶，从而使游离脂肪酸增加。☆游离脂肪酸可影响药物与血浆蛋白的结合，如头孢孟多（游离增加）、头孢西丁（游离减少）等。☆药物与血浆蛋白被置换对于蛋白结合率高而治疗指数（中毒剂量/有效剂量）低的药物具有重要的临床意义。AkibaT,TachibanaK,OzawaK,etal.Longtermuseoflowmolecularweightheparinameliorateshyperlipidemiainpatientsonhemodialysis.ASAIOJ,1992,38:M326-M330药物的蛋白结合率☆重症患者常伴有低蛋白血症，导致药物游离百分率增高。☆重症患者血浆ɑ1酸性糖蛋白常常增加，ɑ1酸性糖蛋白可以增加蛋白质与某些药物结合。☆重症患者药物游离百分率不仅与普通人群有明显差异，与CRF患者也不仅相同。DriscollDF,McMahonM,BlackburnGL,etal.Phenytointoxicityinacriticallyill,hypoalbuminemicpatientwithnormalserumdrugconcentrations.CritCareMed,1988,16:1248~1249药物的蛋白结合率☆筛选系数（sievingcoefficients,S）=超滤液中药物浓度÷滤器动脉侧血液药物浓度（波动范围0~1，0为药物不能通过滤器，1为药物可自由通过滤器）☆由于只有游离药物通过滤器被清除，因而药物与蛋白质的结合率是影响S的主要因素。部分抗菌药物在血液滤过时的筛选系数药物名称实际S药物名称实际S头孢噻肟1.06妥布霉素0.90头孢曲松0.20克林霉素0.49头孢他啶0.90红霉素0.37头孢哌酮0.27环丙沙星0.58头孢替安0.95氟康唑1.00亚胺培南西司他丁0.90去甲万古霉素0.80庆大霉素0.81替考拉宁0.05阿米卡星0.95两性霉素B0.35常用抗菌药物的蛋白结合率-1药物名称蛋白结合率（%）药物名称蛋白结合率（%）青霉素G钠45-65头孢替安8阿莫西林克拉维酸阿莫西林：17-20克拉维酸：25头孢噻肟30-50氨苄西林舒巴坦舒巴坦：38头孢曲松90哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：21三唑巴坦：23头孢他定10头孢唑林74-86头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮：70-90舒巴坦：38头孢拉定6--10头孢克肟65头孢硫脒23头孢地尼60-70头孢克洛25头孢吡肟20头孢呋辛50头孢西丁70常用抗菌药物的蛋白结合率-2药物名称蛋白结合率药物名称蛋白结合率头孢美唑84阿奇霉素12-50氨曲南40-65环丙沙星20-40亚胺培南西司他丁亚胺培南：20西司他丁：40左旋氧氟沙星20-25美罗培南2氟康唑11--12磷霉素5伊曲康唑100庆大霉素0-30伏立康唑58阿米卡星20卡泊芬净97多西环素60-95万古霉素55替加环素71-89替考拉宁90-95克林霉素60利奈唑胺31药物的分子量☆药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转运方式☆小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比。☆大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关。药物的分子量☆多数抗菌药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。☆高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除。☆因应用血泵、高通透性膜的CRRT技术有充足的药物清除时间，同时单位时间内流经滤器或透析器的血流量亦增多，膜孔亦增大，药物分子量大小对药物清除的影响可以忽略不计。药物名称分子量药物名称分子量青霉素G钠356.3头孢替安598.5阿莫西林克拉维酸阿莫西林：365.4克拉维酸：237.3头孢噻肟477.4氨苄西林舒巴坦氨苄西林：349.4舒巴坦：255.2头孢曲松661.6哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：539.5三唑巴坦：322.3头孢他定637.7头孢唑林476.5头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮：667.65舒巴坦：255.22头孢拉定349.9头孢克肟507.5头孢硫脒472.5头孢地尼395.4头孢克洛385.8头孢吡肟480.5头孢呋辛446.4头孢西丁427