ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望

ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望返回目录目录1.非小细胞肺癌的个体化治疗及分子靶向治疗研究2.ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征3.克唑替尼的作用机制及临床数据4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应对策略●个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。●分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化治疗的新时代1.非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路NSCLC的致癌驱动因子。NOMUTATIONDETECTEDEML4-ALKDOUBLEMUTANTSBRAFPIK3CAHER2METAMPMEK1NRASAKT1KRASEGFREGFR基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年**最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**入组患者IIIB/IV期NSCLC具有可测量病灶既往未接受化疗年龄≥18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2终点主要终点：PFS(非劣效性)次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性探索性终点-生物标记物易瑞沙250mg/dIPASS:里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%01020304050607080MutationpositivepatientsMutationnegativepatientsMokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.吉非替尼卡铂/紫杉醇突变阳性患者突变阴性患者23.5%47.3%71.2%1.1%IPASS研究NSCLC的分子靶向治疗药物进展小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼(Gefitinib)；厄罗替尼(Erlotinib)；埃克替尼抗EGFR的单抗：西妥昔单抗(Cetuximab)血管内皮生长因子受体抑制剂：Bevacizumab(Avastin)抗人表皮生长因子受体-2（HER2）:赫赛汀间变性淋巴瘤激酶（ALK）及c-Met、ROS-1多重抑制剂：克唑替尼2.ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。针对ALK融合基因的靶向治疗药物-克唑替尼，是肺腺癌个体化治疗方面的又一重要发现，极大改善了该亚型患者的预后。在淋巴瘤中发现ALK●ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。●ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分(NPM-ALK)导致组成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685以克唑替尼进行个体化治疗:研发历程部分缓解：ALK+非小细胞肺癌,在ALCL中发现NPM-ALK融合PROFILE1001:首次用于患者发现克唑替尼20062005200919942007在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合201020112008克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月)克唑替尼获得美国FDA批准(2011年8月)ALK阳性NSCLC流行病学特征研究结果显示EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别。多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。通常情况下，EML4-ALK融合与EGFR突变或KRAS突变相互排斥，但也有报告发现EML4-ALK融合与这些突变共存的病例。其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺泡状生长方式。3.克唑替尼的作用机制和临床数据●作用机制:竞争性ATP抑制剂●主要靶点:ALK、c-Met、ROS1●2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼在ALKATP结合部位Pfizer,dataonfile克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性ALK信号克唑替尼作用模式配体与ALK结合后，扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?Midkine?00%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234ALK克唑替尼(n=30)ALK对照(n=23)存活中位数,月NR61年存活率,%7044WT/WT对照(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%551232HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较NCCN指南将ALK与EGFR共同列入NSCLC指导治疗4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应对策略克唑替尼的耐药性概述●治疗最终会产生耐药性●耐药机制可能是多样的–ALK融合基因拷贝数增加–旁路的激活可造成ALK信号短路、或致癌基因依赖丢失（如EGFR、IGF-1R、MET)-肿瘤的异质性●克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究●耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果克服ALK+NSCLC获得性耐药的策略第二代ALK抑制剂LDK378、AP261113和CH5424802的前期临床数据显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活性。第二代ALK抑制剂对于仍依赖ALK信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择。合理的联合治疗或化疗对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，联合其他信号传导通路抑制剂有可能改善疗效。具有前景的包括：ALK抑制剂联合热休克蛋白90（HSP90）抑制剂/MEK抑制剂/mTOR抑制剂/EGFR抑制剂。肺原发印戒细胞癌(SRC)临床病例分享前言印戒细胞癌（SRC）是一种特殊类型的粘液分泌型腺癌，常发生于胃肠道、乳腺、膀胱等部位，而肺脏原发的SRC却非常罕见，国外报道占肺腺癌的0.14-1.9%，目前国内只有屈指可数的散在个案报道。前言原发于肺的SRC于1973年由日本学者首次提出，但多年来在该病的认识仅限于其临床罕见，恶性度高，易发生侵袭和转移，预后极差。由于对常规的放化疗均不敏感，至今尚无标准化疗方案。前言对于非小细胞肺癌（NSCLC），针对特定的靶点开展个体化治疗已成为现实，EML4-ALK融合基因于2007年开始见诸NSCLC相关研究报告，并成为近年靶向研究的新宠。2012NCCN-NSCLC指南提出，对于晚期腺癌、大细胞癌、NSCLCNOS的患者推荐进行ALK检测，对于ALK阳性的NSCLC患者，一线可选择克唑替尼。前言国外研究对EML4-ALK融合基因阳性的肺癌患者的病理学特征进行了亚组分析，发现伴有印戒细胞组织是其病理学特征之一。换而言之，原发于肺的SRC患者中，EML4-ALK融合基因阳性的比例较高，由此点燃了国内外学者治疗肺原发SRC的希望，引导了一条新的探索之路。下面通过回顾我科一例确诊肺原发SRC患者的临床资料,加深对该病的认识，了解相关进展动态。1、病历摘要2、辅助检查3、诊治经过4、病历讨论病历摘要患者男性，43岁。主诉：咳嗽2个月，喘憋1周。现病史:患者入院2个月前无明显诱因出现咳嗽，抗炎止咳无效，1周前活动后出现喘憋，门诊CT报右肺中叶团块影及双侧胸腔积液，心包积液。为进一步诊治入院。病程中患者无发热，无胸痛及咳血，无发作性喘息。2012-06-27肺CT辅助检查经纤维支气管镜活检病理：结合免疫组化TTF-1（+）CK7（+）,CK20（-），诊断为肺印戒细胞癌，其中印戒细胞比例占70%。病历摘要既往史:体健。因拟出国一月前外院行胃镜及肠镜检查未见异常。个人史：不吸烟，无不良嗜好。家族史：否认家族肿瘤病史。查体:神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。辅助检查胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞。心包积液涂片找到恶性瘤细胞。PET/CT示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；纵隔及双肺门多发淋巴结肿大，代谢增高，倾向转移；多发骨盐代谢旺盛灶，考虑恶性骨转移。入院诊断肺原发印戒细胞癌T3N3M1IV期纵隔、双肺门淋巴结转移骨转移恶性胸腔积液恶性心包积液诊疗经过遵循NCCN指南，行组织EGFR基因突变检测，19、21外显子均为野生型，再行ALK基因突变检测，2013-07-20北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交（FISH）法检测EML4-ALK基因突变阳性。诊疗经过在此期间，积极对症支持，胸腔及心包积液穿刺引流，但病情迅速恶化，恶性浆膜腔积液增长迅速，患者出现心包填塞症状，呼吸衰竭，2012-07-13（入院后第16天）给予心包开窗术及气管插管呼吸机辅助通气并转入ICU。患者高热，考虑阻塞性肺炎，给予广谱抗感染治疗效果不佳。诊疗经过2012-07-20鼻饲给予克唑替尼250mgbid体温降至正常。拔除心包引流管。成功脱机拔管克唑替尼治疗前后肺CT对比讨论克唑替尼加入一线治疗无疑是NSCLC患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管疾病控制率比较高（约80%），但克唑替尼中位缓解持续时间为40周，此后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索。讨论本例患者口服克唑替尼后病情一度明显改善,但1月余后再度恶化，恶性胸水增长迅速，肺部团块影增大。目前尚未有如此短时间发生继发耐药的报道。是否与本例患者印戒细胞成分比例较高（70%）有关，抑或存在其它机制？有待今后进一步探索。总结１.肺原发印戒细胞癌侵袭性强，预后差，对常规放化疗均不敏感。预后与印戒细胞所占比例呈负相关。SRCC细胞所占比例可作为一个独立的预后指标。总结2.EMI4-ALK阳性患者临床特点是发病年龄轻，亚洲人常见，男性多见，不吸烟者多见。其组织学特点是以产生黏液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多为腺泡状生长方式。总结3.NCCN指南指出,EGFR突变和ALK重排往往是互相排斥的,对于ALK阳性但克唑替尼耐药的患者,二线治疗给予厄洛替尼或吉非替尼是无效的。