芦氟沙星

芦氟沙星的生产工艺1芦氟沙星芦氟沙星简介芦氟沙星合成路线及其选择生产流程图综合利用及“三废”处理21.芦氟沙星简介结构式化学名：9-氟-2,3-二氢-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氯代-7H-吡啶[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类已在许多国家和地区上市。3理化性质盐酸芦氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；熔点为300～301℃；在氢氧化钠溶液中易溶，在水或乙醇中微溶。于230～400nm的波长范围内测定吸收度，在246、297与342nm的波长处有最大吸收。1.芦氟沙星简介4药理作用1.芦氟沙星简介对革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋球菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌亦具有一定的抗菌作用，对绿脓杆菌无明显效果。5适应症用于敏感菌引起的下呼吸道和泌尿生殖系统感染。不良反应1.芦氟沙星简介胃肠道：上腹痛、恶心、胃烧灼感、消化不良、腹泻及呕吐。神经系统：头痛、神经过敏、焦虑、头晕、睡眠障碍、震颤及疲惫。过敏反应：皮肤反应及瘙痒。严重的过敏反应（如舌及声门水肿、呼吸困难、低血压、甚至到能危及生命的休克）。在极少数病例中，亦观察到下列不良反应：口干，腹胀，感觉异常，精神混乱，幻觉，耳鸣，出汗，肌肉痛及光敏感性增高。6禁忌症对该品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。NSNFOCOOHH3CN合成线路分析根据分子结构的考察：母核—侧链C—X键优先切断，可得到两种剖分方式2.芦氟沙星的合成路线7NSNFOCOOHSONFXNHSH3CNH3CNNHFXOEtCOOHOOEtOEtOCH82.芦氟沙星的合成路线路线一、先合成苯并噻嗪环，再合成喹诺酮酸环，最后引入哌嗪环的合成路线。1.卤代苯并噻嗪的合成（1）以3-氯-4-氟苯胺为原料3-氯-4-氟苯胺与溴及硫氰酸钾作用生成2-氨基-6-氟-7-氯-1,3-苯并噻唑，经碱性水解脱氨后，与氯乙酸反应再还原得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。特点：此工艺原料易得，但有一定量的用异构体存在，使分离纯化相当麻烦，且收率很低，不适合工业化生产。92.芦氟沙星的合成路线（2）以2,3,4-三氯硝基苯为原料2,3,4-三氯硝基苯在二甲基亚砜（DMSO）溶剂中与氟化钾作用生成2,4-二氟-3-氯硝基苯，再经缩合、还原、溴化、环合得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。特点：工艺原料易得，反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合与工业化生产。102.芦氟沙星的合成路线（3）以2,3,4-三氟硝基苯为原料2,3,4-三氟硝基苯与2-巯基乙醇缩合得3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯，再经还原、溴化、环合得7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。特点：此工艺反应条件温和，收率较高，主要原料2,3,4-三氟硝基苯国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产112.芦氟沙星的合成路线卤代苯并噻嗪经缩合、环合、水解、氧化、甲哌化、脱氧、成盐得盐酸芦氟沙星。按照正常的工艺流程处理的收率不高，而且甲哌化反映后用三氯化磷脱氧不彻底，终产物中约含1%~2%的亚砜物无法除尽，严重降低了产品质量，需反复处理甚至用柱层析才能提纯。总收率约为21.9%。为了克服一般工艺的缺点，王尔华等人结合我国的实际情况，以2,3,4-三氟硝基苯为原料，设计了一条简便的合成路线。122.芦氟沙星的合成路线路线二、先引入哌嗪环，再合成喹诺酮酸环和噻嗪环的合成路线13以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，与氯化亚砜反应制成2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，再与乙醇、镁、丙二酸二乙酯反应获得2,3,4,5-四氟苯甲酰丙二酸二乙酯，再以对甲苯磺酸催化脱羧得到2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯，然后与N-甲基哌嗪进行分子间亲核取代得2,3,5-三氟-4-（甲基哌嗪）-苯甲酰乙酸乙酯再与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应后置换，分子间亲核取代，环化生成喹诺酮母环，最后水解成盐酸芦氟沙星。特点：此反应步骤较长，收率较低，约为20%，无开发生产价值。起始原料四氟苯甲酸价格昂贵，另外环合反应应用60%以上的钠氢催化，也不适合与工业化大生产。综上所述：目前适合我国生产的工艺路线是以2,3,4-三氟硝基苯为原料，经取代、还原、溴化、环合、缩合、缩环、螯合，与N-甲基哌嗪缩合后酸性水解的工艺路线，小试总收率约为32.5%。2.芦氟沙星的合成路线143.盐酸芦氟沙星生产工艺流程图15过程：将几种反应物加入反应釜，搅拌混合，保持50~60℃反应3h，反应完毕，减压蒸出溶剂得黄绿色固体，向釜内加入适量的5%氢氧化钠溶液使固体充分溶解，过滤，滤液用稀盐酸调节pH值为7，有固体析出。过滤，所得固体用30%的乙醇重结晶得淡黄色固体，即盐酸芦氟沙星。熔点为300~301℃。3.盐酸芦氟沙星生产工艺流程图16按照以上分析总结出的工艺生产途径已被国内企业所采用。在对产品进行结构鉴定和稳定性研究过程中发现其中含有一种主要杂质——盐酸氯芦沙星，该杂质对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌等几乎不显示抗菌活性。研究发现，合成芦氟沙星时，起始原料中的2,3,4-三氟硝基苯中含有的杂质2,4-二氯-3-氟硝基苯或2,3-二氟-4-氯硝基苯是杂质盐酸芦氟沙星的源头物。分离纯化非常困难，研究表明，为了使盐酸芦氟沙星中的盐酸氯芦沙星的限量低于万分之二，起始原料的色谱纯度必须达到99%以上。此工艺中的废料中要对氰化物进行处理，其余的对环境污染并不严重。4.综合利用及“三废”处理1718