第09章 抗心绞痛药物

抗心绞痛药AntianginalAgents第09章什么是心绞痛？缺血性心肌病的常见症状典型症状：突然发生的胸骨后紧缩或压榨性疼痛向左前胸区和左上肢放射发作原因：心肌氧的供需平衡失调急剧、暂时缺血缺氧乳酸，丙酮酸等代谢物↑一、概述决定心肌供氧与耗氧的因素需氧供氧心肌收缩力室壁张力心率左心室压力心室容积动静脉氧分压差区域性血流分布冠状血流冠状血管阻力主动脉血压需氧供氧心肌缺氧心绞痛静息时心肌占全身耗氧量12％心肌做功增加，耗氧量可增加4倍。缺血性心脏病最常见病因冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）粥样硬化引起狭窄和闭塞（95%）痉挛性收缩血栓形成、斑块脱落、栓塞临床表现心绞痛心肌梗死严重心律失常猝死心绞痛习惯性分型劳累性心绞痛劳累性心绞痛病程稳定一个月以上冠脉粥样硬化→冠脉狭窄，心肌耗氧量突然↑时诱发自发性心绞痛冠脉痉挛诱发，与心肌耗氧量无关；不稳定性心绞痛介于慢性稳定性心绞痛与急性心梗之间原因：血栓形成、冠脉痉挛抗心绞痛药物的作用机制需氧供氧降低心肌耗O2降低心肌耗O2较之于增加冠脉血流更为有效↓心前后负荷→↓室壁张力↓心率↓心肌收缩力增加心肌供O2（增加冠脉供血）舒张冠A；解除冠A痉挛促进侧枝循环形成降低心脏负荷→减小心室舒张末期压力→增加心内膜下区血流减慢心率→提高冠A血流灌注抑制或消除血栓的生成药物治疗心绞痛的目的控制症状减少心肌损害预防发作抗心绞痛药物分类硝酸酯及亚硝酸酯类（硝酸甘油）β受体阻断药（普萘洛尔）钙拮抗药抗血小板和抗血栓形成药其它类二、各类抗心绞痛药物硝酸酯类常用药物：硝酸甘油(Nitroglycerin)药理作用1.舒张平滑肌，以松弛血管平滑肌作用最明显舒张V舒张小A2.舒张较大的冠状动脉硝酸甘油抗心绞痛机制降低心肌耗O2舒张V→前负荷↓→心室舒张压力↓→室壁张力↓舒张小A→外周总阻力↓→后负荷↓耗O2硝酸甘油舒张冠A，心肌供血供O2↑舒张较大的心外膜血管，狭窄的冠脉，侧枝血管，利于血液流入缺血区使冠脉血流重新分配血液从心外膜下区→缺血的心内膜下区剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管降低左心室充盈压，增加心内膜供血保护缺血心肌细胞硝酸甘油阻力较大阻力较小(正常区域)(正常区域)剂量（μg/kgmin-1）舒张0.5V与大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管硝酸甘油舒张血管作用NO松弛血管平滑肌的机制[Ca2+]i↓－SH脱磷酸化硝酸甘油松弛血管平滑肌机制1998年诺贝尔医学生理学奖得主费里德·穆拉德路易斯J•伊格纳罗体内过程特点为硝酸多元酯，脂溶性大首关消除明显，口服生物利用度仅8%，不宜口服给药。舌下含服易吸收，无首过消除，生物利用度80%起效快速(1～3分钟)，作用持续时间短(20~30分钟)，急救时常用。2％硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可较长时间维持有效浓度。硝酸甘油临床应用1.各型心绞痛特点速效、高效、方便、经济、迅速控制发作。提高运动耐量，改善缺血心电图，降低运动时心律失常的发生。硝酸甘油•给药方法一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次0.4mg必要时５min再给一次对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻后改为口服给药。预防贴膜片剂或其他长效硝酸酯类硝酸甘油2.治疗急性心肌梗塞疗效↓心肌损伤，缩小梗塞范围欧美推行短时静脉给药，6小时使BP平均↓10％（但不能90mmHg）结果心前负荷↓54%侧枝循环血流↑50%心肌梗塞范围↓51%3.治疗难治性心功能不全舒张全身静脉及小动脉,降低心脏前负荷及后负荷。降低心室壁张力,减轻心脏负担。局部全身面、颈皮肤潮红BP↓→反射性心悸诱发心绞痛头晕、头痛颅内压↑体位性BP↓→晕厥眼内压↑不良反应1.血管舒张所致2.长期大剂量可致高铁血红蛋白血症硝酸甘油3.耐药性持续给药可产生耐药性，短时停药即可恢复机制（多种假说）血管平滑肌－SH耗竭（－SH耗竭学说）对策小剂量开始间歇给药法（每日不给药的时间8h）补充SH供体与AECI（卡托普利）、肼屈嗪合用硝酸异山梨醇酯（IsosorbideDinitrate）特点起效较慢口服20～40分钟起效，舌下含服2～5分钟起效作用较持久口服作用持续时间为3～6小时，舌下含服2～3小时应用口服：预防心绞痛舌下含服：缓解心绞痛发作β-受体阻断药（β-ReceptorBlocker）药理作用1.减慢心率，降低耗氧量阻滞过多的NA兴奋β受体→心率、心肌收缩力↓→耗O2量↓↓抑制心收缩力，使心室容积增大，泵血时间延长→耗O2量↑心肌总耗O2量↓2.缺血区血供增加缺血区缺氧，血管扩张，非缺血区血管收缩，从而易使血液流向缺血区心内膜区血流↑心率↓，心舒张期延长，使血液易从心外膜流向心内膜区β-受体阻断药临床应用1.稳定型与不稳定型心绞痛；对伴心律失常及高血压者尤适用2.急性心肌梗死：缩小心肌梗死范围禁用于变异性心绞痛！β受体阻断，α受体占优势，易致冠脉收缩β-受体阻断药硝酸酯类和β受体阻断药合用抗心绞痛优点协同降低耗氧量互相抵消不良影响β受体阻断药取消硝酸甘油引起反射性的心率加快和心肌收缩力增强硝酸甘油缩小β受体拮抗药所扩大的心室容积和心室泵血时间延长钙通道阻滞药常用药物：硝苯地平（Nifedipine，心痛定）维拉帕米（Virapamil，异搏定）地尔硫卓（Diltiazem）抗心绞痛作用阻断L-型电压依赖性Ca2+通道1.舒张外周阻力血管→↓后负荷→↓室壁张力与心室射血时间→心肌耗O2↓2.抑制心脏收缩力、↓心率→心肌耗O2↓（硝苯地平无此作用）3.强大舒张冠A作用→↑心肌供O24.保护缺血心肌细胞：减轻Ca2+超载5.抑制血小板聚集钙通道阻滞药临床应用抗心绞痛对各型心绞痛有效变异心绞痛：首选nifedipine钙通道阻滞药三、临床用药原则1.迅速救治急性发作立即舌下使用硝酸甘油2.长期用药防治硝酸异山梨酯对三型心绞痛均有效β受体阻断药主要用于稳定型而禁用于变异型钙通道阻滞药虽对各型心绞痛均有效，但尤对变异型疗效好3.合理配伍提高疗效硝酸甘油或钙通道阻滞药应与β受体阻断药合用，取长补短，提高疗效，延缓耐受性产生4.选择最佳给药时机稳定型心绞痛宜在早晨用药变异型心绞痛宜在睡前用药使用长效药物能提高依从性各类抗心绞痛药物临床适应症比较急性发作稳定型心绞痛不稳定型心绞痛变异型心绞痛硝酸甘油Yes硝酸异山梨酯YesYesYesβ受体阻断药YesYesNo钙通道阻滞药YesYesyesQuestions抗心绞痛药物主要有哪几类？简述各类的抗心绞痛作用机理和临床应用。硝酸甘油的不良反应主要有哪些？硝酸甘油与普萘洛尔合用于治疗心绞痛有何优点?为什么?（从其作用原理解释合用疗效↑，不良影响互相抵消）