80镇静催眠药

DrugsusedforCNSdisease作用于中枢神经系统的药物第三篇Sedative－hypnoticsandanxiolytics镇静催眠药和抗焦虑药第十一章一镇静催眠药、焦虑和失眠等概念苯二氮卓类二三巴比妥类四其他镇静催眠药和抗焦虑药Sedative－hypnoticsandanxiolytics一镇静催眠药、焦虑和失眠等概念广泛性焦虑---过度情绪反应如紧张、激动、焦虑、不安和失眠，也可表现为自主神经功能紊乱。焦虑焦虑症包括恐惧性焦虑和恐怖症。非快动眼睡(NREMS)•1-2期称浅睡眠•3-4期称深睡眠---夜惊、夜游症。快动眼睡眠（REMS）---与梦有关。sleep一般成年人每夜4～5个睡眠周期生理性睡眠理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。理想的镇静催眠药sleep或多或少缩短REM或深睡眠主要延长浅睡眠现有的镇静催眠药；及不良反应。镇静催眠药(sedatives):对中枢神经系统具有选择性抑制,能够引起镇静和催眠的药物抗焦虑药(anxiolytics):解除焦虑症状的药物,对焦虑症中的恐惧症、广场恐惧症、强迫观念与行为等无效镇静药(sedatives):缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物。催眠药(hypnotics):促进和维持近似生理睡眠的药物。两者没有明显界限,只是剂量不同而已,统称为镇静催眠药。Sedative－hypnoticsandanxiolytics苯二氮卓类地西泮巴比妥类苯巴比妥其他丁螺环酮药物分类苯二氮卓类benzodiazepines苯二氮卓类benzodiazepines苯二氮卓类二基本化学结构：1,4-苯并二氮卓的衍生物苯二氮卓类benzodiazepines分类药物t½（h）药物作用持续时间长效类地西泮（安定）氟西泮氯氮卓20~8040~10015~401~3days中效类劳拉西泮艾司唑仑氯硝西泮10~2010~2424~4810~20hs短效类奥沙西泮三唑仑5~102~43~8hs药物分类和作用特点1抗焦虑作用2镇静催眠作用3抗惊厥抗癫痫4中枢性肌松作用地西泮的药理作用与应用地西泮的药理作用与应用1抗焦虑作用（小剂量）焦虑症表现:紧张、忧虑、不安、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等).作用特点:选择性高(小于镇静剂量)作用部位:边缘系统BDZ受体临床应用:用于治疗各种广泛焦虑症动物实验性焦虑模型研究也证明BDZs有抗焦虑作用1抗焦虑作用地西泮的药理作用与应用2镇静催眠作用镇静----较小剂量,缓解紧张、烦躁情绪。麻醉前给药缓和患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加安全性。心脏电击复律前给药暂时性记忆缺失有利于患者忘掉手术中的不良刺激（大剂量）。地西泮的药理作用与应用2镇静催眠作用①缩短诱导睡眠（入睡）时间。②延长睡眠持续时间¤主要延长NREM的第2期。¤明显缩短深睡眠¤缩短REM，但与巴比妥类药物比较对REM影响小③提高觉醒阈，减少觉醒次数。催眠----对睡眠各期的影响作为抗焦虑和镇静催眠药,BDZs取代巴比妥类,其优点?安全,即使过量也不会引起麻醉和中枢麻痹。无肝药酶诱导作用,耐受性轻。停药后REM睡眠“反跳”现象轻。嗜睡和运动失调等不良反应轻。地西泮的药理作用与应用地西泮的药理作用与应用3抗惊厥抗癫痫临床用于治疗破伤风、小儿高热、子痫、药物中毒引起的惊厥。拮抗戊四唑和印防己毒素诱发的阵挛惊厥效果好。对最大电休克和士的宁诱发的强直惊厥效果差。与加强GABA能神经的传递有关。抗惊厥----地西泮的药理作用与应用3抗惊厥抗癫痫抗癫痫----对癫痫病灶本身没影响,抑制癫痫病灶的放电向外扩散。癫痫持续状态首选地西泮,静脉注射。地西泮+劳拉西泮（急性期）—苯妥英钠（维持）硝西泮：癫痫小发作，特别是肌痉挛发作及婴儿痉挛。氯硝西泮：广谱，大、小发作均有效。地西泮的药理作用与应用4中枢性肌松作用小剂量抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用。较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制，从而抑制多突触反射。临床用于治疗脑血管意外、中枢性疾病的肌僵直、肌痉挛。•皮层（最多）•边缘系统（次之）•中脑（网状结构）（次之）•脊髓（最少）•脑干（最少）•与GABAA受体分布基本一致BDZ受体分布（脑内地西泮高亲和性的特异结合点）BDZs作用原理•r-氨基丁酸（GABA):脑内抑制性神经递质？GABAA受体．CL-通道复合物结构GABAA受体及药物作用部位GammaAminoButyricAcidReceptorsGABAReceptorExteriorInteriorCl-Hyperpolarized!图示GABA作用原理GammaAminoButyricAcidReceptorsGABAReceptorExteriorInteriorCl-Hyperpolarized!图示GABA作用原理GABA+BzComplexBzReceptorGABAReceptorExteriorInteriorCl-ProfoundlyHyperpolarized!图示BDZs作用原理BDZs作用机制GABAA受体结构5个亚单位、、等组成的氯离子通道受体复合物α和亚单位交界：有苯二氮卓位点（受体）结构。α和β亚单位交界：存在GABA受点。苯二氮卓药物+BDZ受体→促使GABA与GABAA受点结合→Cl-通道开放频率↑→Cl-内流↑→细胞超极化→抑制效应。BDZs作用原理BDZ受体反向激动剂地西泮结合抑制因子(DBI)结合与GABAA受体的BDZ结合部位,结合后产生的效应与BDZ相反,抑制GABA开放CL-通道,引起焦虑和惊厥.β卡波林类化合物----工具药BDZ受体反向激动剂1、口服吸收良好,diazepam急救时用i.v。2、蛋白结合率高，diazepam99%，有再分布。3、脂溶性高—通过生物膜屏障。4、肝中代谢：肝功能。5、大多代谢产物，具母体相似活性。地西泮的体内过程氯氮卓去甲氯氮卓地莫西泮地西泮氟西泮三唑仑去烷基氟西泮劳拉西泮α-羟化代谢物奥沙西泮结合物肾排出去甲地西泮地西泮的体内过程分类药物t½（h）药物作用持续时间长效类地西泮（安定）氟西泮氯氮卓20~8040~10015~401~3days中效类劳拉西泮艾司唑仑氯硝西泮10~2010~2424~4810~20hs短效类奥沙西泮三唑仑5~102~43~8hs药物分类和作用特点地西泮的不良反应1.治疗量：常见头昏、嗜睡、乏力2.大剂量：共济失调3.过量：中毒、呼吸抑制甚至死亡4.长期用药：耐受性、依赖性和成瘾性，增强中枢抑制药作用。BDZs中毒特异性解救药物•氟马西尼（flumazenil,安易醒）是苯二氮卓结合位点的拮抗药巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效。地西泮中毒的解救巴比妥类三Barbiturates本类药物均为巴比妥酸的系列衍生物。根据作用维持时间的长短，巴比妥类药物可以分为四类：•长效类：苯巴比妥（鲁米那）•中效类：异戊巴比妥，戊巴比妥•短效类：司可巴比妥•超短类：硫喷妥钠巴比妥类barbiturates巴比妥类barbiturates药理作用与剂量有关。随着剂量的增加，产生：镇静催眠抗惊厥麻醉作用中毒剂量可致昏迷、呼吸抑制和死亡。巴比妥类对中枢神经系统抑制的量效关系巴比妥类1.镇静、催眠小、中剂量即可引起镇静，缩短入睡时间，减少觉醒次数和延长睡眠时间。临床不作为镇静催眠药使用：①明显缩短REM时相-反跳（多梦、睡眠障碍）②具有诱导肝药酶作用③安全性低（10倍催眠量可致死）应用第二节巴比妥类barbiturates2.抗惊厥有较强的抗惊厥和抗癫痫作用苯巴比妥和戊巴比妥3.抗癫痫广泛用于抗癫痫和癫痫持续状态苯巴比妥和戊巴比妥4.麻醉和麻醉前给药硫喷妥钠巴比妥类巴比妥类•巴比妥类在GABAA受体Cl-通道复合物上有结合位点，结合后促进GABA与受体结合，通过延长Cl-通道开放时间来增加Cl-内流，使细胞膜超极化。•麻醉浓度抑制电压依赖性Na＋通道。•在镇静催眠剂量，巴比妥主要选择性抑制脑干网状结构上行激活系统。作用机制巴比妥类1.后遗效应（“宿醉”现象）。2.耐受性：巴比妥类诱导肝药酶，加速自身代谢。3.依赖性:停药后12~16h出现严重的戒断症状不良反应中毒表现：直接死因：解救维持血压和呼吸：应用药物深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。深度呼吸抑制吸氧，进行人工呼吸，呼吸机维持，气管切开。巴比妥类中毒及解救中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄。中毒原因：一次误服用5~10倍催眠剂量，静脉麻醉时，用量过大或注射过快。巴比妥类苯二氮卓类缩短REM++++后遗作用++±麻醉作用有无安全度较小大依赖性较大较轻诱导肝药酶++—苯二氮卓类与巴比妥类的比较不良反应比较四其他镇静催眠药和抗焦虑药第三节其他镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）•临床用于顽固性失眠或对其他催眠药疗效不佳的患者。•用于小儿高热、破伤风和子痫等惊厥，可采用口服或灌肠给药。•10%溶液口服，对REM睡眠影响小，催眠持续6-8h。•口服对胃刺激性大。第三节其他镇静催眠药甲丙氨酯（眠而通)•临床短期用于治疗焦虑和失眠，尤其适用于老年失眠患者。•与镇痛药合用治疗肌痉挛。•口服吸收好，治疗焦虑和失眠的新药丁螺环酮（buspirone)：1.抗焦虑，但无镇静、抗惊厥和肌肉松弛作用。2.抗焦虑机制：为5-HT1A受体部分激动剂，通过激动突触前膜5-HT1A受体，反馈性抑制5-HT释放。3.给药后一周才能发挥抗焦虑作用。4.临床用于焦虑性激动、内心不安等急慢性焦虑状态。治疗焦虑和失眠的新药唑吡坦（zolpidem)：1.镇静催眠作用强2.入睡快、睡眠时间长，增加深睡眠。3.无反跳，依赖性轻。镇静催眠药对中枢神经系统抑制的量效关系A药和B药哪一个安全范围大？的作用特点。Objectives1掌握:苯二氮卓类的药理作用与应用,作用原理，不良反应及常用药物。；熟悉:巴比妥类的药理作用与应用,作用原理23了解:水合氯醛和丁螺环酮等镇静催眠药物及不良反应。单选题1.地西泮的临床应用不包括A.焦虑性失眠B.止痛和麻醉C.癫痫持续状态D.高热惊厥E.麻醉前给药2.地西泮的抗焦虑的作用部位是A.脑干网状结构B.杏仁核和海马边缘系统C.下丘脑D.大脑皮层E.延髓和脊髓答案答案3.地西泮的的作用机制是通过A.通过中枢GABA受体发挥作用的B.通过中枢M受体发挥作用的C.通过中枢DA受体发挥作用的D.通过中枢NA受体发挥作用的E.通过中枢5-HT受体发挥作用的4.下列哪项不是地西泮镇静催眠的特点A.治疗指数高，安全范围较大B.对呼吸影响较大C.对REMS的影响较小D.对肝药酶几无诱导作用E.依赖性、戒断症状较巴比妥类药物轻答案答案5.属于短效苯二氮䓬类镇静催眠药是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑仑D.三唑仑E.氯氮䓬6.关于地西泮，下列哪项是正确的A.脂溶性低不易透过血脑屏障B.对REMS的影响较大，停药后可出现反跳C.静脉注射地西泮被首选用于治疗癫痫持续状态D.不产生耐受性和依赖性E.对肝药酶有较强的诱导作用答案答案7.苯二氮䓬受体的拮抗剂是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑仑D.氟马西尼E.三唑仑8.下列哪项是巴比妥类镇静催眠的特点A.不良反应较少B.对呼吸影响较地西泮小C.对REMS的影响较大，停药易反跳D.对肝药酶几无诱导作用E.依赖性、戒断症状较地西泮轻答案答案9.哪种情况不宜使用巴比妥类药物A.肺心病失眠患者B.小儿高热惊厥C.破伤风惊厥D.癫病持续状态患者E.与解热镇痛药合用治疗头痛患者10.巴比妥类急性中毒的直接死亡原因是A.体温下降B.深度呼吸抑制C.中枢抑制所致昏迷D.血压降低E.肾功能不全答案答案11.苯巴比妥连续用药产生耐药性的主要原因是A．重新分布，贮存于脂肪组织B．被血浆中假性胆碱酶迅速水解破坏C．以原型经肾脏排泄加快D．被血浆中单胺氧化酶迅速水解破坏E．诱导肝药酶使自身代谢加快答案